L'actionnement dynamique améliore le transport et prolonge la durée de vie thérapeutique dans une plateforme implantable d'administration de médicaments

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 4496 (2022) Citer cet article

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La formation de capsules fibreuses (FC), secondaire à la réponse du corps étranger (FBR), entrave le transport moléculaire et nuit à l'efficacité à long terme des dispositifs d'administration de médicaments implantables, en particulier lorsqu'un contrôle temporel accordable est nécessaire. Nous rapportons le développement d'une plate-forme d'administration de médicaments mécanothérapeutiques implantable pour atténuer et surmonter cette réponse immunitaire de l'hôte en utilisant deux stratégies robotiques douces distinctes, mais synergiques. Premièrement, l'activation intermittente quotidienne (cyclage à 1 Hz pendant 5 minutes toutes les 12 heures) préserve l'administration rapide et à long terme d'un médicament modèle (insuline) sur 8 semaines d'implantation, en médiant l'immunomodulation locale du FBR cellulaire et en induisant des changements FC temporels multiphasiques. Deuxièmement, la libération rapide de la thérapie médiée par l'actionnement peut améliorer le transport de masse et l'effet thérapeutique avec un contrôle temporel réglable. Dans une étape vers la traduction clinique, nous utilisons une approche percutanée peu invasive pour implanter un dispositif à grande échelle dans un modèle cadavérique humain. Notre plate-forme actionnable souple a une utilité clinique potentielle pour une variété d'indications où le transport est affecté par la fibrose, comme la gestion du diabète de type 1.

Notre système immunitaire a évolué pour acquérir un mécanisme de défense robuste contre l'invasion de corps étrangers. En présence d'un « corps étranger », l'infiltration de neutrophiles initie une cascade de processus inflammatoires et cicatrisants, qui précipite la formation d'une capsule fibreuse dense et encapsulante (FC)1,2. La réponse au corps étranger (FBR) minimise l'exposition aux toxines potentielles et est souvent avantageuse ; par exemple, les soldats blessés par balle développent rarement des symptômes cliniques d'empoisonnement au plomb3,4.

Cette réponse protectrice nuit toutefois à la durabilité à long terme des dispositifs biomédicaux implantables tels que les implants mammaires5,6, les valves cardiaques7 et les stimulateurs cardiaques8. Ces appareils ont transformé les soins aux patients modernes, mais l'infiltration immunitaire et la réponse fibrotique peuvent annuler le fonctionnement de l'appareil au fil du temps, nécessitant une révision douloureuse ou une chirurgie de remplacement. Cette barrière fibreuse est particulièrement nocive pour les biocapteurs, tels que les moniteurs de glucose en continu et les dispositifs de libération contrôlée de médicaments, tels que les pompes à insuline, qui reposent sur une communication interactive avec leur environnement tissulaire local9,10,11. Dans de tels cas, la formation d'une capsule hypoperméable peut entraver le transport des molécules, à la fois vers12 et depuis13,14 l'implant, et conduire à l'échec du traitement.

Un exemple pertinent est la gestion du diabète de type 1, une maladie chronique affectant 18 millions de personnes dans le monde, avec un fardeau économique annuel de plus de 90 milliards de dollars américains (Étude : Thérapies modificatrices de la maladie nécessaires pour compenser les coûts du diabète de type 1 - Juvenile Diabetes Research Foundation). La mise en œuvre réussie et l'adoption clinique d'un pancréas artificiel combinant une surveillance continue du glucose avec la libération rapide et réactive d'insuline (ou de glucagon) amélioreraient considérablement les résultats et la qualité de vie de cette population de patients. Le développement d'un système d'administration d'insuline en boucle fermée entièrement automatisé réduirait le fardeau de l'utilisateur, éliminerait le besoin de plusieurs injections quotidiennes et augmenterait le temps passé dans la plage optimale de glycémie, ce qui est impératif pour la prévention des complications diabétiques à long terme. Malheureusement, les efforts actuels de développement d'un tel dispositif ont été entravés par le FBR dynamique et imprévisible, entraînant une imprécision de la détection du glucose, une inhibition de la libération d'insuline et une perte progressive de fonctionnalité dans les semaines ou les mois suivant l'implantation4,15,16,17. En ce qui concerne l'avenir, les implants vivants contenant des cellules β pancréatiques dérivées de cellules souches représentent un remède potentiel contre le diabète. Cependant, l'atténuation de l'oxygène et du transport moléculaire due à la barrière FC constitue toujours un obstacle majeur à la réussite de la traduction clinique de ces implants9,10,18,19. Il est évident qu'une méthode pour (i) atténuer le FBR ou (ii) améliorer le transport à travers le FC pourrait transformer la gestion de cette maladie omniprésente. En outre, une telle méthode pourrait avoir des implications plus larges pour une gamme de maladies et de traitements basés sur des dispositifs affectés par le FBR.

Les stratégies conventionnelles pour atténuer le FBR se sont concentrées sur la modification des attributs du matériau de l'implant lui-même, tels que sa taille, sa forme, sa topographie et son revêtement de surface20,21,22,23,24,25,26,27,28, ou ont impliqué l'administration concomitante de médicaments modifiant le FBR, tels que des agents anti-inflammatoires, antifibrotiques et antiprolifératifs stéroïdiens29. Bien que ces stratégies se soient révélées prometteuses, elles n'ont pas réussi à désarmer complètement le FBR et présentent plusieurs limites. Premièrement, les matériaux sont généralement pré-conçus pour cibler un seul composant ou moment d'une réponse immunitaire à multiples facettes et temporellement dynamique. Deuxièmement, l'utilisation de thérapeutiques modifiant le FBR présente des problèmes de sécurité en raison d'effets indésirables non ciblés et d'une toxicité locale30,31,32. L'administration systémique et soutenue de thérapeutiques telles que les anti-inflammatoires non stéroïdiens est associée à une gamme de toxicités dans le foie, les reins, le cœur et le tractus gastro-intestinal32. L'administration ciblée locale peut réduire les effets hors cible, mais peut encore affecter négativement le tissu sous-jacent ou interférer avec le mécanisme d'action du dispositif implantable. Par exemple, l'administration locale de dexaméthasone peut atténuer le FBR, mais pas sans supprimer la régénération tissulaire sous-jacente33. De plus, l'effet de l'immunosuppression à long terme sur le comportement et le sécrétome des thérapies cellulaires n'est pas clair. Enfin, un dépôt local de médicaments est limité et dure souvent 1 à 2 mois, alors que de nombreux besoins durent toute la vie32. Ainsi, selon la pharmacologie du médicament et le contexte clinique, la réponse immunitaire et fibrotique peut rebondir une fois que les effets résiduels de l'inhibition du médicament se sont dissipés. Une méthode à long terme, sans médicament, capable de moduler et de s'adapter au FBR au fil du temps serait donc hautement souhaitable pour remédier à ces limitations.

La modification dynamique de l'environnement biomécanique local sur le site de l'implant est l'une de ces approches prometteuses, mais sous-explorées, sans médicament34. Les cellules de notre corps sont extrêmement sensibles à leur environnement mécanique, la charge jouant un rôle central dans les fonctions cellulaires telles que la différenciation35, la prolifération36 et la migration37. Historiquement, des études ont observé le stress biomécanique comme un stimulus pro-fibrotique ou régénératif1, démontrant que l'application d'étirement38,39,40, d'écoulement de fluide41,42 ou de compression43 aux cellules peut entraîner une augmentation du dépôt de matrice collagène. En conséquence, de nombreuses stratégies anti-FBR se sont concentrées sur la minimisation de l'inadéquation mécanique, du stress interfacial et du mouvement entre l'implant et le tissu local. Notre recherche vise à remettre en question ce statu quo et révèle le potentiel d'une mécanothérapie dynamique qui utilise une tension tissulaire atraumatique de faible ampleur et un flux convectif comme mécanisme de défense contre le FBR cellulaire envahissant. Fait intéressant, certaines études ont observé qu'une charge dynamique de faible amplitude a des effets anti-inflammatoires et pro-régénératifs. Des travaux antérieurs appliquant une charge dynamique aux tissus ont utilisé des stimuli mécaniques, pneumatiques ou magnétiques quotidiens, internes ou externes, pour appliquer des charges cycliques, induisant des contraintes allant de 4 à 50 %, chaque cycle durant entre 1 s et 10 min44,45,46,47,48,49,50. Ces études ont démontré des effets bénéfiques en termes de vascularisation44,45,50, de régénération tissulaire fonctionnelle46,49 et d'expression de gènes anti-inflammatoires47. Ces travaux antérieurs sur le chargement mécanique ont indiqué la présence d'un seuil thérapeutique, au-delà duquel des lésions tissulaires et une inflammation se produisent47,49.

Les travaux précédents de notre groupe ont démontré un effet d'atténuation de la fibrose induit par un réservoir mou dynamique après une implantation aiguë34. Ici, nous nous appuyons sur ce travail et introduisons un réservoir d'augmentation de transport doux (STAR) qui peut atténuer de manière persistante le FBR dynamique et maintenir une communication moléculaire rapide et à long terme avec son environnement tissulaire en utilisant deux stratégies d'actionnement robotique doux distinctes et synergiques : actionnement intermittent (IA) et libération rapide médiée par l'actionnement (RR). Surtout, nous avons mis en lumière les fondements mécanistes de l'IA et révélé un effet immunomodulateur dans la phase aiguë de l'implantation, avec une réduction significative de l'infiltration de neutrophiles au site péricapsulaire, suivie de changements capsulaires temporaux multiphasiques avec implantation chronique. Enfin, dans une étape vers la traduction clinique, nous démontrons la livraison percutanée mini-invasive d'un dispositif STAR à l'échelle humaine.

Notre laboratoire a précédemment démontré le potentiel d'atténuation fibrotique d'un dispositif dynamique au cours des étapes initiales du FBR (2 semaines)34. Sur la base de ces travaux fondamentaux, nous proposons que l'application d'un actionnement intermittent, cyclique et de faible amplitude puisse agir comme un bouclier oscillant contre le FBR multiphasique envahissant, induire des effets immunomodulateurs locaux et créer un environnement favorable au transport rapide à long terme de la pharmacothérapie macromoléculaire (Fig. 1a).

a Mécanisme proposé de STAR : l'actionnement intermittent atténue la réponse du corps étranger, créant un environnement favorable pour le transport rapide à long terme de la thérapie médicamenteuse macromoléculaire. b Vue éclatée montrant les différentes couches composant STAR. c Déviation de l'actionnement et des couches poreuses lors de l'actionnement. d Un prototype de STAR montrant la déflexion de la couche poreuse lors d'un cycle d'actionnement. La barre d'échelle est de 5 mm. e Modèle FE montrant la vitesse du fluide péri-implantaire du flux convectif pendant l'actionnement. f Modèle FE estimant la contrainte tissulaire principale maximale induite par l'actionnement.

Pour tester cette hypothèse, nous avons d'abord conçu un réservoir adapté à l'implantation tissulaire à long terme et à l'administration reproductible précise de la thérapie médicamenteuse et d'activation. La figure 1b montre la composition multicouche de STAR, avec une conception à profil bas qui minimise la présence d'angles ou d'arêtes vives qui peuvent exacerber le FBR51,52. Une chambre thérapeutique se trouve en contact direct avec le tissu sous-jacent et est séparée par une membrane avec un réseau de pores de 10 μm (Figure 1 supplémentaire). Une ligne de cathéter à demeure connectée permet l'administration d'un traitement médicamenteux avec un contrôle temporel (Fig. 1b, c). Superposée à la chambre thérapeutique se trouve une chambre d'actionnement qui peut être pressurisée pour provoquer une oscillation contrôlée de la membrane poreuse en contact avec les tissus (Fig. 1c, d; Film supplémentaire 1). Les déséquilibres entre les propriétés mécaniques de l'implant et les tissus environnants sont également connus pour exacerber la formation de FC, les implants plus rigides provoquant une réponse immunitaire accrue52. Pour cette raison, STAR a été fabriqué à partir de polyuréthane thermoplastique (TPU) avec un module d'élasticité d'environ 15 MPa (Fig. 1d), similaire à celui de la matrice extracellulaire53,54. STAR peut facilement être mis à l'échelle entre des modèles animaux à l'aide de moules imprimés en 3D et d'un simple processus de thermoformage/scellage à chaud (Fig 2 supplémentaire).

Dans le cadre de la conception et de l'optimisation du dispositif, nous avons effectué des simulations par éléments finis (FE) pour comprendre les changements biomécaniques médiés par l'actionnement, en particulier les relations entre la déviation de la membrane, le flux convectif et la déformation des tissus (Fig. 1e, f ; Fig. 3 supplémentaire). Sur la base de résultats récemment rapportés49, nous avons conçu notre stratégie d'actionnement robotique doux pour induire une tension tissulaire qui tomberait dans la plage atraumatique (<40%), et nous avons émis l'hypothèse que ce régime atténuerait le FBR en créant un flux convectif perturbateur de la réponse immunitaire cellulaire.

Après la conception et la fabrication de STAR, nous avons ensuite développé une méthode pour surveiller longitudinalement l'effet néfaste et progressif du FBR sur le transport de la thérapie (Fig. 2a). L'insuline a été choisie comme médicament macromoléculaire modèle pour permettre une mesure en temps réel et dose-dépendante de la réponse fonctionnelle lorsque l'insuline traverse le FC et pénètre dans la circulation sanguine.

a Schéma démontrant l'effet néfaste de la formation de capsules fibreuses (FC) sur l'administration du traitement avec le temps. b Réponse de la glycémie (BG) à l'insuline humaine administrée via STAR, mesurée sur 120 min au départ (BL, jour 3), semaine 2 et semaine 3. n = 5 souris à chaque instant. c Évolution temporelle de la chute maximale en % de la glycémie (dénotant un effet fonctionnel), calculée à partir de b. d Tranche µCT 2D représentative de STAR avec encapsulation fibreuse. La barre d'échelle est de 1 mm. e Épaisseur moyenne de FC encapsulant STAR au départ (jour 3), semaine 2 et semaine 3 après l'implantation. n = 3 souris au départ et 2 semaines, 5 souris à 3 semaines. Les données sont des moyennes ± erreur standard de la moyenne. f Relation entre l'épaisseur du FC et l'effet maximal de l'insuline mesuré par la réduction du taux de glucose sanguin. g Simulations multiphysiques COMSOL montrant la diffusion spatiale des médicaments à travers des FC d'épaisseurs variables. h Évolution temporelle du pourcentage de libération de médicament pour différentes épaisseurs de FC.

Tout d'abord, nous avons implanté des dispositifs STAR statiques (sans IA) sur la face dorsale sous-cutanée de souris C57BL/6 (Fig 4 supplémentaire). Ensuite, nous avons injecté de l'insuline humaine à courte durée d'action dans le dispositif et surveillé la libération basée sur la diffusion à travers le FC dans la circulation systémique via des mesures en série de la glycémie au jour 3 (ligne de base, BL), 2 semaines et 3 semaines après l'implantation (Fig. 2b).

L'efficacité fonctionnelle d'une dose équivalente d'insuline a diminué avec le temps d'implantation et avec la progression du FBR, comme indiqué par la chute maximale de la glycémie (BG) (Fig. 2c) et l'aire sous la courbe BG (AUC; Supplémentaire Fig 5a, b). Pour corroborer ces résultats, nous avons analysé longitudinalement l'épaisseur du FC à l'aide de la tomographie micro-informatique 2D (µCT; Fig. 2d) et l'avons liée à ces résultats fonctionnels. Comme prévu, l'épaisseur de la capsule a augmenté avec le temps (Fig. 2e). Il est important de noter que nous avons observé une relation linéaire inverse (r = -0,929) entre l'épaisseur de FC et les paramètres d'efficacité de l'insuline (Fig. 2f, Fig. 5c supplémentaire).

Dans une dernière étape de validation, nous avons examiné l'effet de l'épaisseur du FC sur la libération de la thérapie à l'aide d'un modèle de diffusion informatique multiphysique. Nos simulations corroborent nos résultats expérimentaux, indiquant également que l'augmentation de l'épaisseur du FC a un effet prononcé sur le transport du médicament (Fig. 2g), introduisant un décalage dans le temps pour que la concentration thérapeutique souhaitée traverse la capsule et provoque un effet fonctionnel (Fig. 2h).

En résumé, ces données démontrent le développement et la validation d'un modèle préclinique capable de détecter les changements en temps réel dans la formation de FC via son effet sur le transport macromoléculaire et de suivre ces changements dans le temps.

Après le développement de l'appareil et du modèle in vivo, nous avons conçu une étude préclinique longitudinale de 8 semaines pour tester la capacité de STAR à moduler le FBR et à améliorer l'administration macromoléculaire à travers le FC formé.

Nous avons implanté des dispositifs STAR (sans médicament) sur la face sous-cutanée dorsale de trois groupes de souris (Fig. 3a). Dans deux groupes expérimentaux, nous avons effectué une IA activée par STAR avec une entrée de pression cyclique de 2 psi à 1 Hz pendant 5 min toutes les 12 h à l'aide d'un système de contrôle pneumatique sur mesure (Fig 6 supplémentaire). Un groupe (8W IA) a été activé par intermittence pendant la durée totale de l'étude de 8 semaines, tandis que le second groupe (3W IA) a reçu 3 semaines d'IA suivies d'aucune activation pendant le reste de l'étude. Un troisième groupe qui n'a pas reçu d'IA a servi de témoin. Nous avons ensuite injecté de l'insuline humaine à action brève (2 UI/kg) dans le dispositif à différents moments après l'implantation : 2, 3, 4, 5 et 8 semaines ainsi qu'au jour 3, qui a servi de BL. Nous avons surveillé le transport passif basé sur la diffusion à travers le FC formé et dans la circulation sanguine via des mesures de glycémie en série à ces moments.

a Chronologie de l'étude préclinique utilisée pour évaluer l'effet de l'IA sur le transport de l'insuline à travers une capsule fibreuse. b Réponse de la glycémie (BG) à l'insuline humaine, mesurée sur 120 min au jour 3 (référence), à ​​la semaine 3 et à la semaine 8. c Variation maximale de la glycémie en % au point temporel de 8 semaines. d Temps nécessaire pour atteindre une baisse de 30 % du niveau de glycémie, mesuré longitudinalement. e Courbes d'incidence cumulées démontrant la probabilité d'atteindre une baisse de glycémie de 30 % sur 120 min pour tous les groupes à la fois au départ (3 jours) et à 8 semaines. f Aire sous la courbe BG % (AUC) indiquant l'effet fonctionnel global cartographié sur la durée de l'étude. Comparaisons statistiques avec le groupe témoin. g Modification de l'ASC à partir de 3 semaines. Les données sont des moyennes ± erreur standard de la moyenne ; *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001. Voir la note complémentaire 1 pour des analyses statistiques détaillées. † L'étude de base a été réalisée post-hoc avec des souris séparées. # Souris témoins retirées de l'étude à des moments intermédiaires en raison de dommages auto-infligés à l'appareil avec diminution subséquente de n.

Au départ, l'administration d'insuline a entraîné une baisse similaire de la glycémie dans les groupes IA et témoin (Fig. 3b, note complémentaire 1). Sur 8 semaines, les courbes de glycémie se séparent, avec une diminution de la réactivité à l'insuline dans les groupes contrôle et 3W IA, par rapport au groupe 8W IA. De manière impressionnante, le groupe IA 8W a maintenu sa chute rapide de la glycémie pendant toute la durée de l'étude (Fig. 3b). Malgré l'implantation chronique et le développement de FC, il n'y avait pas de différence statistique dans la chute maximale de la glycémie à 3 jours (BL; 72,5 ± 2,2%) et 8 semaines (68,3 ± 3,4%) après l'implantation dans le groupe IA 8W (Fig. 3c, Note supplémentaire 1). En revanche, le groupe témoin n'a atteint qu'une baisse maximale de 20,9 ± 4,3 % de la glycémie au bout de 8 semaines, reflétant une perte presque complète de la fonctionnalité d'administration du médicament en raison de l'isolement de l'implant par le FC. Le groupe 3W IA avait une perte de fonction similaire, avec une baisse maximale de la glycémie qui n'était pas significativement meilleure que le groupe témoin à la fin de l'étude (voir la note complémentaire 1 pour plus de détails).

Le temps moyen pour obtenir une réponse physiologiquement pertinente (baisse de 30 % de la glycémie) a été conservé à moins de 30 min dans le groupe IA 8W sur toute la durée de l'étude (Fig. 3d, note complémentaire 1), toutes les souris atteignant cette baisse de 30 % en 48 min à 8 semaines (Fig. 3e). En revanche, le temps moyen d'effet pour les groupes contrôle et 3W IA a progressivement augmenté avec le temps d'implantation. Le temps moyen jusqu'à l'effet thérapeutique a augmenté à> 65 min dans le groupe IA 3W (avec 2 souris sur 5 ne répondant pas) à la semaine 8 et n'était pas détectable dans le délai expérimental de 120 min dans le groupe témoin (Fig. 3d, e, Note supplémentaire 1). Notamment, les dispositifs IA 8W ont pu obtenir une chute thérapeutique de la glycémie deux fois plus rapidement que les dispositifs témoins à 4 semaines (temps moyen jusqu'à une chute de 30 % : 27,43 ± 4,48 min vs 73,55 ± 14,85 min) et quatre fois plus vite à 8 semaines (26,33 ± 6,16 min vs >120 min).

Lorsque le temps et l'ampleur ont été intégrés en calculant l'ASC (Fig. 5a supplémentaire), 8W IA a produit un effet de traitement robuste avec des avantages significatifs dans l'administration de médicaments à tous les moments par rapport au groupe témoin (Fig. 3f, Note supplémentaire 1). L'arrêt de l'actionnement à 3 semaines dans le groupe IA 3W a entraîné une aggravation de la réponse à l'insuline, avec une progression de l'ASC parallèle au groupe témoin (Fig. 3g). Bien qu'il semble y avoir une tendance vers un meilleur effet fonctionnel dans l'IA 3W par rapport au contrôle aux points de temps ultérieurs, cela n'était pas statistiquement significatif, ce qui implique qu'un dosage mécanique continu sera nécessaire pour des effets bénéfiques robustes à long terme sur le transport (Fig. 3f, g). Dans l'ensemble, ces données suggèrent que l'IA peut atténuer le FBR et prolonger la durée de vie thérapeutique des dispositifs implantables d'administration de médicaments.

Après l'achèvement de notre étude préclinique, nous avons ensuite entrepris d'analyser les différences de composition des FC à des moments évolutifs afin de mieux comprendre les changements cellulaires multiphasiques et les principaux moteurs de l'amélioration du transport des médicaments causée par l'IA (Fig. 4a).

a Chronologie des modifications multiphasiques de la capsule cellulaire et fibreuse (FC) induites par l'IA. b Images fluorescentes représentatives du FC colorées avec Ly-6G + (vert) et DAPI (bleu). Les barres d'échelle sont de 20 µm. c Quantification des neutrophiles présents dans FC+/− IA aux jours 3 et 5. d Images fluorescentes représentatives du FC colorées avec α-SMA (vert) et CD31 (rouge). Les barres d'échelle sont de 50 µm. e Quantification des myofibroblastes présents dans FC+/− IA à 2 semaines. f Images histologiques représentatives du FC colorées à l'hématoxyline et à l'éosine. Les barres d'échelle sont de 20 µm. g Quantification des cellules totales/surface capsulaire +/- IA au jour 3, au jour 5 et à 2 semaines. h Reconstructions topographiques représentatives d'images µCT montrant les différences d'épaisseur FC +/- IA à 2 semaines. i Épaisseur FC moyenne des groupes témoins et activés au jour 3, au jour 5, à 2 semaines et à 8 semaines avec deux mesures prises par animal. j Images représentatives de microscopie à lumière polarisée du FC obtenues après coloration au rouge picrosirius à 8 semaines. Les barres d'échelle sont de 100 µm. k, Quantification de l'orientation des fibres de collagène FC par cohérence optique avec 60 ROI par animal. l Images SEM représentatives démontrant une invasion cellulaire réduite avec actionnement à 8 semaines. Les barres d'échelle sont de 500 µm. n = 2 à 6 animaux par groupe ; les données sont des moyennes ± l'erreur type de la moyenne ; *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. Voir la note complémentaire 1 pour des analyses statistiques détaillées.

Tout d'abord, nous avons étudié la phase initiale aiguë du FBR inflammatoire. En utilisant la coloration immunofluorescente Ly-6G +, nous avons examiné la région péricapsulaire pour la présence de neutrophiles, les premiers intervenants de la défense immunitaire. Nous avons constaté que l'IA réduit significativement la présence de neutrophiles au jour 5 par rapport au témoin (Fig. 4b, c). Ce résultat indique que l'application d'IA peut médier un effet immunomodulateur localisé.

Nous avons ensuite évalué l'activation des cellules productrices de matrice dans un phénotype de myofibroblaste, une cellule contractile clé dans la progression de la fibrose. Le groupe IA a présenté une réduction significative de l'expression de l'αSMA par rapport au groupe témoin à 2 semaines (Fig. 4d, e). Malgré l'observation de différences dans les populations de cellules individuelles (neutrophiles, myofibroblastes), nous n'avons pas détecté de différences dans le nombre global de cellules à des moments équivalents (Fig. 4f, g).

Ensuite, nous avons étudié les changements capsulaires à grande échelle responsables de l'amélioration du transport de la thérapie. Nous avons examiné l'évolution de l'épaisseur de la capsule avec des périodes plus longues d'implantation de STAR. L'IA a atténué la croissance de la capsule au cours des 2 premières semaines suivant l'implantation, avec une réduction significative de l'épaisseur observée par rapport au témoin à 2 semaines (Fig. 4h, i). Ce résultat correspond à la réactivité accrue de la glycémie du groupe IA à des moments précoces (Fig. 3) et suggère que l'épaisseur de FC est un contributeur important aux améliorations initiales du transport macromoléculaire.

À 8 semaines, cependant, l'épaisseur de la capsule s'était égalisée entre les groupes IA et témoin (Fig. 4i). Ce résultat suggère que des mécanismes supplémentaires sont responsables de l'amélioration durable de la réponse fonctionnelle à l'insuline dans le groupe IA à des moments ultérieurs (Fig. 3). Pour approfondir cette question, nous avons examiné la vascularisation, la densité et la maturité des fibres de collagène de la capsule. Cependant, nous n'avons pas observé de différences qui expliqueraient les améliorations du transport macromoléculaire et de l'effet fonctionnel (Figure 7 supplémentaire, note supplémentaire 1). Par analyse de cohérence optique des images de microscopie à lumière polarisée, nous avons constaté que les fibres de collagène présentaient un alignement plus élevé dans le groupe IA par rapport au témoin à la semaine 8 (Fig. 4j, k). L'IA a semblé augmenter l'alignement du collagène au fil du temps de 2 semaines à 8 semaines, alors qu'aucun changement temporel d'alignement n'a été observé dans le groupe témoin (Fig. 4k). Nous postulons que le plus faible degré d'alignement, et donc un plus grand degré d'enchevêtrement des fibres, dans le groupe témoin crée un encombrement stérique qui ralentit ou immobilise potentiellement le transport des macromolécules à travers la matrice collagène55,56.

Enfin, nous avons examiné la capacité de l'IA à protéger contre l'invasion cellulaire et le blocage de la membrane poreuse de STAR. La microscopie électronique à balayage a mis en évidence des différences nettes d'infiltration cellulaire entre le groupe témoin et le groupe IA au bout de 8 semaines (Fig. 4l). Cet effet pourrait être attribué au flux convectif généré par STAR lors de l'activation (Fig. 3g supplémentaire). Ces analyses capsulaires révèlent le rôle pléiotrope de l'IA dans la modulation du FBR et mettent en évidence des changements cellulaires et structurels qui conduisent à un meilleur transport de la thérapie macromoléculaire.

En plus de l'actionnement immunomodulateur intermittent, nous démontrons un autre mécanisme basé sur l'actionnement robotique doux pour augmenter le transport des médicaments. La RR médiée par l'actionnement d'un dispositif STAR chargé de médicament consiste en quelques (~ 1 à 5) cycles d'actionnement à la demande à la même amplitude que l'IA (2 psi, 1 Hz). Cette stratégie peut accélérer le transport de masse du médicament du réservoir de l'appareil (Fig. 5a, Film supplémentaire 2) dans les tissus environnants (Fig. 5b, Film supplémentaire 3). En utilisant cette approche basée sur le flux convectif à la demande, nous avons étudié si RR pouvait surmonter une barrière FC limitant la diffusion en induisant des gradients de concentration et de pression plus élevés (Fig. 5c, d).

un RR permet le flux convectif d'un médicament modèle, le bleu de méthylène, à partir du réservoir thérapeutique de STAR. La barre d'échelle est de 5 mm. b Images photoacoustiques montrant une STAR implantée par voie sous-cutanée dans un modèle de rat : RR permet un flux convectif d'analogue de médicament (rouge) du réservoir de thérapie dans la poche tissulaire environnante. c Schéma montrant la RR médiée par l'actionnement surmontant l'encapsulation fibreuse. d Instantanés de la simulation COMSOL Multiphysics montrant la barrière de diffusion limitant le débit créée par un FC et la capacité d'améliorer le transport à l'aide de RR. e Concentration de médicament en dehors du FC comparant la diffusion passive seule au RR à 200 s. f Concentration de médicament à l'extérieur du FC pour un FC mince (100 μm) ou épais (200 μm) avec 1 ou 5 cycles d'actionnement RR. g Images in vivo d'un modèle de rat avec deux dispositifs STAR implantés. La fluorescence montre la distribution de l'analogue de médicament Genhance 750. La flèche rouge indique l'appareil après avoir subi l'actionnement RR. h Évolution temporelle de la zone de diffusion du médicament de Genhance 750 en STAR passive (témoin) et actionnée par RR, quantifiée par imagerie IVIS fluorescente. i Réponse glycémique à l'insuline dans le contrôle (diffusion passive uniquement) et dans les dispositifs STAR activés par RR (à t = 150 min), 2 semaines après l'implantation. n = 4 animaux par groupe ; les données représentent les moyennes ± l'erreur type de la moyenne. valeur de p calculée à partir du test t unilatéral apparié.

Tout d'abord, nous avons développé un modèle de calcul multiphysique comparant le transport passif basé sur la diffusion à RR (Fig. 5d – f). La RR améliore le transport du médicament à travers la capsule et ainsi des concentrations plus élevées peuvent atteindre la cible thérapeutique de manière temporellement contrôlée (Fig. 5d, e). De plus, plusieurs cycles d'actionnement peuvent augmenter le transport transcapsulaire par rapport à un seul cycle, et ainsi le dosage peut être adapté au scénario clinique spécifique (Fig. 5f). Les calculs du nombre de Péclet (Pe)57 estiment Pe = 2,35 pour la diffusion passive et Pe = 70,18 pour la RR médiée par l'actionnement, suggérant que pour une dose donnée de médicament, le temps nécessaire à l'administration passive du médicament par un processus dominé par la diffusion dépasse de loin celui de l'administration médiée par l'actionnement, qui est dominée par la convection.

Pour étayer ces simulations, nous avons ensuite étudié l'utilité du RR in vivo, après l'implantation à long terme et le développement d'un FC. Nous avons implanté deux dispositifs STAR dans un modèle de rat Sprague Dawley pour évaluer la distribution spatiale du médicament avec et sans RR. Au jour 24 suivant l'implantation, nous avons surveillé la zone de distribution d'un analogue de médicament à petite molécule fluorescente (Genhance 750) à l'aide d'un système d'imagerie in vivo (IVIS) (Fig. 5g). Alors que la diffusion passive de Genhance était lente, la RR a entraîné une forte augmentation (~ 7 fois) de la distribution du médicament, malgré la présence d'un FC (Fig. 5h).

Dans un dernier exemple, nous avons démontré un transport de masse amélioré et un effet fonctionnel en aval en utilisant RR dans notre modèle ITT 2 semaines après l'implantation de STAR (Fig. 5i). La diffusion passive de l'insuline a entraîné une chute de la glycémie en 120 min chez tous les animaux. À ce stade, de la nourriture a été donnée à un groupe pour permettre la récupération des niveaux de glucose sanguin vers la ligne de base. A 150 min, ce groupe a été soumis à 5 cycles d'actionnement (avec les mêmes paramètres de 2 psi à 1 Hz). Aucune insuline supplémentaire n'a été administrée après la dose initiale donnée au début de l'ITT. Malgré un gradient de concentration d'insuline réduit à travers le dispositif et une sensibilité à l'insuline atténuée chez les animaux post-prandiaux, la RR médiée par l'actionnement a entraîné une réduction significative de la glycémie sur 15 min en raison de la libération accrue d'insuline par STAR (Fig. 5i).

Ces résultats soutiennent le développement d'une méthode basée sur l'actionnement à la demande pour améliorer le transport à travers un FC limitant la diffusion.

Nous démontrons dans un modèle de cadavre humain que les caractéristiques souples et pliables de STAR se prêtent à une implantation peu invasive, établissant la faisabilité de la traduction clinique. Notre choix de matériau (TPU) permet une évolutivité à des dimensions cliniquement pertinentes (80 mm × 120 mm) et l'intégration d'éléments supplémentaires tels que des canaux de déploiement et adhésifs, sans modifier le processus de fabrication (Figure 8 supplémentaire). Nous avons conçu un système de déploiement et un plan chirurgical (Fig. 9 supplémentaire) pour permettre une implantation peu invasive de STAR sur un site de délivrance intermusculaire par une incision de 1 cm. Le système de déploiement se compose d'une gaine de livraison, d'un ballon de création d'espace et d'une cartouche de livraison contenant STAR. Nous avons choisi le plan transversus abdominis, situé dans la paroi abdominale antérieure entre les muscles oblique interne et transversus abdominis, comme site d'implantation (Fig. 6a). Cet espace potentiel est bien vascularisé et constitue un plan tissulaire établi fréquemment utilisé par les prestataires de soins de santé, par exemple pour l'administration d'analgésie lors d'une chirurgie abdominale58,59.

a Localisation du plan transverse de l'abdomen dans la paroi abdominale antérieure. b Accès à l'aiguille échoguidé au plan intermusculaire tissulaire souhaité dans la paroi abdominale antérieure et hydro-dissection pour générer un espace potentiel (MOE : muscle oblique externe, MIO : muscle oblique interne, TAM : muscle transverse de l'abdomen). c La technique de Seldinger a été utilisée pour obtenir un accès à l'aiguille au plan transverse de l'abdomen et une gaine de 5 Fr a été échangée sur un fil de guidage pour maintenir un accès durable au plan tissulaire. d Un jeu de dilatateurs disponible dans le commerce est utilisé pour agrandir l'espace afin de permettre le positionnement de la gaine de déploiement. e Avancement STAR à travers la gaine dans l'espace tissulaire. f, g Un agent de contraste échogène a été utilisé pour gonfler le canal de déploiement afin d'assurer le déploiement complet du dispositif STAR dans le plan sous guidage échographique.

Guidés par échographie, nous avons d'abord accédé à l'espace intermusculaire transverse de l'abdomen avec une aiguille de calibre 18 dans la paroi abdominale antérieure et utilisé l'hydrodissection pour séparer le plan tissulaire entre les muscles oblique interne et transverse de l'abdomen (Fig. 6b). Ensuite, nous avons utilisé la technique de Seldinger pour échanger l'aiguille sur un fil60 et vérifier le placement correct des tissus sous guidage échographique (Fig. 6c). Nous avons ensuite pratiqué une incision cutanée de 1 cm pour faciliter la mise en place du dispositif et utilisé un ensemble de dilatateurs disponibles dans le commerce pour élargir l'espace et permettre le positionnement de notre gaine de mise en place sur mesure (Fig. 6d). Enfin, nous avons complété la séparation des plans tissulaires avec un espace créant un ballonnet, qui pouvait être visualisé par ultrasons lors du remplissage. Le dispositif STAR à grande échelle a ensuite été préchargé dans la cartouche de livraison, avancé facilement à travers la gaine jusqu'au plan sous-musculaire (Fig. 6e) et déployé. La pressurisation du canal de déploiement avec contraste échogène a permis l'ouverture du dispositif sous visualisation échographique (Fig. 6f, g). La dissection post-opératoire du tissu a indiqué que le dispositif avait été placé avec succès dans l'espace approprié.

Nous présentons STAR, une plate-forme implantable qui peut échapper et surmonter la barrière diffusionnelle du FC pour obtenir un transport thérapeutique amélioré à long terme en utilisant deux stratégies robotiques douces synergiques : (1) actionnement immunomodulateur intermittent et (2) libération rapide médiée par actionnement.

Avant de tester ces stratégies mécanothérapeutiques, nous avons développé une méthode in vivo (ITT) robuste pour détecter l'effet du FBR sur le transport macromoléculaire de l'insuline et surveiller ce résultat au fil du temps (Fig. 2). L'ITT présente plusieurs caractéristiques avantageuses qui facilitent le développement technologique. Premièrement, sa mesure en temps réel permet une rétroaction agile et un développement itératif. Deuxièmement, la méthode permet une évaluation précise et quantitative de l'intervention à l'aide de paramètres cliniquement pertinents, notamment le délai d'effet, l'effet maximal ou une intégration du temps et de l'ampleur via l'AUC. Enfin, les mesures répétées et non invasives permettent des études longitudinales de phénomènes multiphasiques complexes avec la possibilité de suivre des animaux individuels et des groupes de traitement au fil du temps.

IA est le premier élément de l'arsenal de STAR. En induisant une contrainte au niveau de la membrane en contact avec les tissus et en perturbant le flux de fluide péri-dispositif, STAR agit comme un bouclier mécanique oscillant contre le FBR cellulaire envahissant. Ces effets mécaniques localisés créent un environnement favorable au transport à long terme des macromolécules. IA est capable de préserver l'effet fonctionnel de STAR pendant 8 semaines au même niveau que celui observé immédiatement après l'implantation, c'est-à-dire avant la formation d'un FC inhibiteur significatif (Fig. 3c). À l'opposé, la réactivité à l'insuline du groupe témoin a diminué avec le temps d'implantation plus long, jusqu'à l'isolement presque complet de la FC et l'échec de l'implant. L'extension de l'effet thérapeutique à l'aide d'un simple schéma d'actionnement de 5 minutes deux fois par jour représente une stratégie attrayante et innovante pour atténuer le FBR.

En combinant les résultats de glycémie ITT avec une gamme de techniques d'analyse capsulaire ex vivo, nous avons pu démêler les effets temporels multiphasiques de l'IA sur l'infiltration cellulaire et la formation de capsules. Lors de l'examen de la réponse inflammatoire dans les groupes IA et témoin, nous avons détecté des différences significatives dans des populations cellulaires distinctes aux moments d'infiltration maximale attendue, bien qu'il n'y ait aucune différence dans le nombre total de cellules péricapsulaires (Fig. 4).

Nous avons démontré que l'IA produit un effet immunomodulateur localisé en éliminant les neutrophiles du site péricapsulaire (Fig. 4b, c). L'infiltration de neutrophiles est une première étape importante dans le FBR, initiant et propageant le processus inflammatoire, qui provoque le recrutement ultérieur de populations cellulaires connues pour développer le FC (par exemple, les macrophages). Une modulation précoce de la réponse des neutrophiles peut avoir des conséquences importantes à long terme sur le FBR. En effet, nous avons observé une tendance à un meilleur effet fonctionnel dans le groupe 3W IA par rapport au groupe témoin même après l'arrêt de l'actionnement. Bien que cet effet n'ait pas atteint une signification statistique, il peut y avoir des avantages à long terme dans le transport thérapeutique même avec les périodes initiales d'actionnement ; cependant, il est clair que le bénéfice anti-inflammatoire maximal s'accompagne d'une activation continue (Fig. 3f). Une étude récente de Seo et al49. corrobore la nature mécanosensible des populations de cellules neutrophiles suite à une charge dynamique pour la régénération des muscles squelettiques. Les auteurs ont postulé que le rinçage mécanique des chimioattractants était responsable de la diminution rapportée des neutrophiles49. Dans ce contexte, nos travaux motivent une étude plus approfondie de l'effet de l'IA sur les gradients chimioattractants pro-inflammatoires tels que l'interleukine 1, 6 et 8 par rapport aux effets mécaniques directs sur l'attachement, l'orientation et la fonction des cellules.

Nous avons noté une diminution significative du nombre de cellules myofibroblastes avec IA par rapport au contrôle (Fig. 4d, e). L'activation des cellules productrices de matrice dans un phénotype de myofibroblaste, caractérisé par l'expression de l'αSMA, est une étape critique dans la progression de la fibrose. Une expression accrue conduit à une activité contractile accrue, à la formation de fibres de stress et à la synthèse d'une matrice extracellulaire. De plus, les cellules fibrogéniques activées peuvent produire des cytokines responsables du recrutement cellulaire supplémentaire et de la propagation de la réponse fibrotique délétère43. Il devient de plus en plus évident que la raideur précède ou contribue de manière importante à la fibrose61. Ainsi, la réduction de l'expression des myofibroblastes et de son effet sur la rigidité de la matrice peut être une stratégie clé pour modifier cet effet fibrotique auto-entretenu.

En plus des changements cellulaires multiphasiques avec le temps, nous avons également observé des différences multiphasiques dans l'évolution architecturale macro-capsulaire, avec des différences distinctes entre les groupes IA et témoin. À des moments précoces (2 semaines) après l'implantation, nous avons observé des différences d'épaisseur de capsule entre les groupes (Fig. 4h, i), ce qui correspond bien à l'amélioration du transport basé sur la diffusion à ces moments (Fig. 3b, f). L'épaisseur de FC s'égalise entre les groupes après 8 semaines d'implantation, indiquant que d'autres mécanismes sont responsables de l'amélioration du transport à des moments ultérieurs. Nous avons rejeté plusieurs hypothèses pertinentes pour l'amélioration du transport dans le groupe IA, notamment la vascularisation, la densité de la capsule et la maturité du collagène (Fig. 7 supplémentaire). Cependant, nous avons noté des différences dans l'architecture du collagène et l'infiltration cellulaire dans le réservoir de l'appareil, ce qui peut contribuer à des différences tardives de transport et d'effets fonctionnels entre les groupes (Fig. 4j – l). Une étude plus approfondie sera nécessaire pour élucider et comprendre pleinement les multiples mécanismes en jeu. Notez que 2 souris sur 6 du groupe témoin ont dû être retirées de l'étude ultérieurement en raison de dommages auto-infligés à leur tissu dorsal et à leur implant sous-cutané. Fait intéressant, cela ne s'est produit chez aucune souris du groupe IA. La contracture capsulaire médiée par un FBR excessif est une affection douloureuse62 qui pourrait justifier cette différence de groupe, et des travaux futurs pourraient approfondir cette observation.

En plus de l'IA, STAR possède une deuxième stratégie d'augmentation du transport de RR. L'actionnement d'un STAR chargé de médicament peut induire des gradients de concentration et de pression plus élevés31,32, et ainsi améliorer le transport de médicament à travers un FC formé avec un contrôle temporel (Fig. 5). La RR peut être particulièrement avantageuse pour les médicaments puissants pour lesquels un dosage précis et un délai d'effet fonctionnel rapide sont importants, ou pour les macro-médicaments tels que les protéines, où le flux convectif améliore le flux basé sur la diffusion, principalement régi par le poids moléculaire et le gradient de concentration33,34. L'administration assistée par convection a été utilisée avec succès pour améliorer la distribution de la chimiothérapie dans les cibles de tumeurs cérébrales profondes, bien qu'avec des résultats cliniques modestes26,27,32,63.

Nous envisageons plusieurs scénarios d'utilisation clinique pour les technologies IA et RR démontrées dans ce travail. La RR pourrait être utilisée indépendamment de l'IA, par exemple pour la livraison rapide et à la demande de produits thérapeutiques en réponse à une urgence clinique. Certains exemples pertinents incluent la délivrance d'adrénaline pour le traitement de l'anaphylaxie ou de glucagon pour le traitement du coma hypoglycémique. Dans les deux cas, l'impédance de livraison due à la formation de FC aurait de graves conséquences.

Une stratégie d'atténuation FC optimale pourrait également combiner à la fois IA et RR. Par exemple, de courtes rafales quotidiennes d'IA (sans médicament) pourraient atténuer le FBR pour prolonger la durée de vie du dispositif et améliorer les performances lors d'une implantation à long terme. Un régime d'actionnement RR modulaire et contrôlé dans le temps pourrait ensuite être utilisé pour effectuer des ajustements de dosage rapides et précis conformément au scénario clinique spécifique au patient et/ou à la gravité du FBR. IA et RR sont des stratégies complémentaires qui utilisent élégamment une conception et une pompe de dispositif unique, ce qui rend STAR bien adapté à une variété de scénarios cliniques.

La gestion du diabète de type 1 est un domaine clinique pertinent où STAR pourrait apporter des avantages synergiques. Par exemple, l'IA pourrait être appliquée pour prolonger la durée de vie d'un pancréas artificiel64, en prévenant les blocages inutiles médiés par le FBR, les événements hyperglycémiques liés et, en fin de compte, en simplifiant le schéma posologique et l'expérience du patient. En synergie, la RR médiée par l'actionnement pourrait effectuer des ajustements rapides de l'insuline et maintenir les niveaux de glucose sanguin dans la fenêtre étroite nécessaire pour prévenir les complications à long terme65. En regardant plus loin dans l'avenir, l'application de STAR pourrait permettre la traduction de technologies bioartificielles de nouvelle génération utilisant des cellules d'îlots productrices d'insuline d'origine humaine en modifiant le FC limitant le transport, qui a été un obstacle majeur à la viabilité des thérapies cellulaires18,66,67,68. Compte tenu de la nécessité d'une IA quotidienne pour une efficacité à long terme, il est probable que les modes de réalisation nécessiteront une pompe portable, similaire à celles utilisées dans les pompes à insuline existantes69.

Le matériau souple de STAR lui confère des avantages de biocompatibilité par rapport aux systèmes d'administration de médicaments implantables rigides70 et se prête à une implantation de cathéter peu invasive. Dans une étape vers la traduction clinique, nous avons mis à l'échelle le dispositif STAR et développé un outil de livraison sur mesure ainsi qu'une procédure peu invasive compatible avec les techniques de radiologie interventionnelle conventionnelles (Fig. 6). Nous avons démontré la livraison de STAR dans un espace intermusculaire cliniquement accessible dans la paroi abdominale antérieure dans un modèle de cadavre humain. Cette approche a permis une courte durée de procédure (<20 min) pour l'implantation d'un dispositif à échelle humaine à travers une gaine modifiée sous guidage échographique entre les mains d'un radiologue interventionnel expérimenté. Des caractéristiques de conception supplémentaires ont démontré un déploiement et une distribution d'adhésif corrects pour maintenir la position du dispositif dans le plan tissulaire. Ainsi, STAR peut être rapidement implanté par des interventionnistes en ambulatoire sous anesthésie locale en utilisant une modalité d'imagerie établie.

Bien que nous ayons démontré des résultats précliniques robustes dans un modèle de souris à long terme, il existe plusieurs limites et obstacles à la traduction clinique. Nos résultats d'implantation dans l'espace sous-cutané dorsal de souris peuvent ne pas prédire directement des résultats similaires chez l'homme à différents endroits anatomiques (par exemple, l'espace intermusculaire abdominal), et des travaux supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment ces différences anatomiques et microenvironnementales affectent les effets de STAR. Bien que des modèles de rongeurs aient été largement utilisés pour étudier le FBR9,26, il a été démontré que les rongeurs avaient une teneur en collagène tissulaire différente dans l'espace sous-cutané entourant un implant et différents métabolites dans le liquide interstitiel aux interfaces de l'implant, par rapport aux humains71. De plus, les différences de peau, de fourrure et de comportement des rongeurs peuvent soumettre les dispositifs implantés à des forces biomécaniques différentes de celles des humains51. De manière encourageante, jusqu'à présent, nous avons observé des effets atténuants du FBR similaires avec un régime IA indépendant de l'espèce et de la conception du dispositif34. En plus de cela, la présence de voies inflammatoires conservées dans la formation de FC à travers les espèces72 suggère que STAR pourrait avoir un avantage similaire en prolongeant la durée de vie de l'implant chez l'homme.

Bien qu'il y ait eu un certain nombre d'études antérieures qui examinent l'effet de la charge mécanique sur l'inflammation et la régénération des tissus, il existe une hétérogénéité significative en ce qui concerne les méthodes d'actionnement, les schémas thérapeutiques, les déformations résultantes, les tissus cibles et les modèles animaux utilisés44,45,46,47,48,49,50. Seules quelques études ont tenté d'aborder l'effet de la variation de la tension tissulaire47,49,50 et de la fréquence de chargement50 ; par conséquent, un travail important est nécessaire pour définir les paramètres de chargement optimaux qui maximisent les effets anti-inflammatoires de l'actionnement mécanique, qui peuvent différer selon le type de tissu et le stimulus mécanique.

Nous pouvons tirer six conclusions de cette étude : (1) L'ITT représente une méthode longitudinale robuste pour surveiller le transport de la thérapie macromoléculaire à travers un FC en développement in vivo. (2) Le FBR peut annuler le transport de l'insuline au fil du temps à partir d'un dispositif STAR statique jusqu'à l'isolement complet de l'implant et l'échec du traitement. (3) L'actionnement intermittent peut préserver le transport de la thérapie aux niveaux de base et prolonger la durée de vie thérapeutique de STAR, même avec une implantation à long terme. (4) L'IA peut induire des changements immunomodulateurs dans la réponse inflammatoire des neutrophiles et provoquer des changements temporels multiphasiques en aval dans l'infiltration cellulaire et la formation de capsules. (5) La RR médiée par l'actionnement d'un dispositif STAR chargé de médicament peut améliorer de manière synergique le transport de masse et l'effet thérapeutique avec un contrôle temporel accordable, malgré la présence d'un FC. (6) L'implantation d'un cathéter mini-invasif de STAR était possible dans un modèle de cadavre humain, montrant la traduisibilité clinique de notre approche.

En résumé, la plate-forme STAR représente une nouvelle approche mécanothérapeutique pour atténuer et surmonter le FBR, prolongeant la durée de vie et l'efficacité des dispositifs implantables d'administration de médicaments. Il détient une grande utilité clinique pour une variété d'indications où le transport est affecté par la fibrose, comme la gestion du diabète de type 1.

Les moules positifs à un et deux canaux et négatifs correspondants ont été imprimés en 3D à l'aide de la résine VeroBlue (Stratasys Objet30) (Fig 2a supplémentaire). L'uréthane thermoplastique (TPU; 0,3 mm, XGD0385, QING GEN) a été thermoformé sous vide (Yescom Dental) sur le moule positif à deux canaux (Fig. 2b supplémentaire). Ce processus a ensuite été répété avec le canal positif à l'aide d'un TPU plus fin (0,076 mm, HTM-8001-M, polyéther, American Polyfilm) (Figure 2b supplémentaire). Des pores de 10 µm de diamètre ont été découpés au laser dans une membrane TPU (0,076 mm, HTM-8001-M, polyéther, American Polyfilm) à l'aide d'un laser UV Nanoseconde (National Center for Laser Applications, National University of Ireland Galway).

Les membranes thermoformées et découpées au laser ont été assemblées dans un moule négatif (Fig 2c supplémentaire). Des mandrins d'un diamètre extérieur de 0,21 mm ont été insérés dans les canaux pour conserver la perméabilité. L'ensemble a été thermoscellé en utilisant une machine de transfert de chaleur (330QXAi, PowerPress). Le mandrin a été retiré et un tube de cathéter en TPU (0,037″ × 0,023″; MRE037, Micro-Renathane, Braintree Scientific) a été inséré et thermoscellé à l'appareil à l'aide d'un tube thermorétractable. Les appareils assemblés finaux mesuraient 15 mm (largeur) × 18 mm (longueur) × 2 mm (hauteur) et se composaient de deux chambres, la plus grande mesurant 12 × 6 mm et la plus petite mesurant 3 × 12 mm (Fig supplémentaire 3a, b).

Des dispositifs à l'échelle du rat ont été produits comme décrit précédemment34. Les dispositifs finaux mesuraient 12 mm de longueur avec le réservoir hémisphérique mesurant 3,9 mm de hauteur et 3,5 mm de diamètre, avec des longueurs variables de tubulure de cathéter en TPU 3Fr.

Des appareils à échelle humaine mesurant 120 × 80 mm ont été produits comme décrit précédemment (Fig. 8 supplémentaire)73. Un canal de déploiement et une chambre d'actionnement supplémentaires ont été inclus pour permettre une administration peu invasive à travers une gaine et un actionnement dynamique après l'implantation (Fig. 9 supplémentaire).

Un système électropneumatique sur mesure pour actionner le dispositif implanté a été développé comme décrit dans la Fig. 6 supplémentaire. Le système consistait en une signalisation électrique préprogrammée pour contrôler les sources d'alimentation pneumatiques. Les composants pneumatiques comprenaient un générateur de pression positive et de vide, un régulateur de pression et des vannes électropneumatiques (solénoïdes). Une carte de microcontrôleur programmable (Arduino Uno) ainsi qu'une source d'alimentation ont été utilisées pour établir un contrôle en boucle ouverte de la puissance pneumatique. La pression positive a été guidée à travers un régulateur de pression électropneumatique (ITV1030; SMC Inc.) qui a été contrôlé via la carte de microcontrôleur pour ajuster la pression d'actionnement précise. L'actionnement du dispositif implanté a ensuite été réalisé en alternant la pression positive pour l'expansion du dispositif et la pression négative pour le dégonflage du dispositif. La livraison de ce modèle d'actionnement pneumatique était assurée par deux électrovannes électropneumatiques (NVKF333; SMC Inc.) pour la pression positive et négative qui étaient contrôlées à l'aide du même microcontrôleur et de deux MOSFET couplés à l'alimentation électrique (Fig. 6a supplémentaire). Un collecteur a été utilisé pour actionner simultanément plusieurs dispositifs chez des animaux séparés, en veillant à ce que le niveau de pression défini soit systématiquement atteint sur tous les canaux du collecteur (Fig. 6b, c supplémentaires).

Les appareils STAR ont été fabriqués et placés dans un support imprimé en 3D sur mesure (Objet30 Prime, Stratasys). Les dispositifs ont été gonflés pneumatiquement de 1 à 9 psi en utilisant le système d'actionnement et de contrôle électropneumatique décrit ci-dessus. Les images de déviation de la membrane ont été capturées à l'aide d'un appareil photo numérique (Nikon DLSR) et d'un trépied positionné dans la vue latérale. L'amplitude de la déflexion a ensuite été analysée à l'aide d'ImageJ. Sur la base de cette stratégie, une configuration à deux chambres a été sélectionnée pour étudier l'effet de deux grandeurs de déviation distinctes (0,58 et 1,3 mm) dans notre modèle préclinique de souris. Il convient de noter que la magnitude de déviation inférieure correspondait étroitement à nos travaux précédents.

Des morceaux de membranes TPU poreuses découpées au laser de 5 mm × 5 mm ont été caractérisés par microscopie électronique à balayage (SEM) à l'aide d'un microscope Hitachi S2400 fonctionnant à un potentiel d'accélération d'électrons de 20 kV en mode d'imagerie électronique rétrodiffusée et à une distance de travail de l'échantillon comprise entre 8 et 10 mm. Après imagerie, les diamètres de pores ont été mesurés à partir des images à l'aide de la fonction de transformation du cercle de Hough à Fidji 2.0.0 (ImageJ) (Fig. 1 supplémentaire).

Des simulations d'interaction fluide-structure (FSI) à l'aide de la méthode hydrodynamique des particules lissées (SPH) ont été menées pour étudier le flux de fluide péri-implantaire et la dynamique du transport de médicament sous administration active. Toutes les simulations FSI ont été créées avec Abaqus/Explicit 2018 (Dassault Systèmes, Vélizy-Villacoublay, France). Le dispositif a été modélisé comme une géométrie de surface 3D et maillé avec 14 636 éléments de coque à quatre nœuds (nœud Abaqus de type S4R). Une condition aux limites de Dirichlet, où le déplacement nodal dans toutes les directions était fixé à zéro, a été appliquée sur le bord de la membrane poreuse inférieure pour empêcher le mouvement du corps rigide. Une charge de pression qui augmentait linéairement jusqu'à 2 psi en 500 ms et descendait à 0 psi dans les 500 ms suivantes a été appliquée à la surface interne des membranes externe et médiane. Les membranes ont été modélisées à l'aide d'un matériau hyperélastique Ogden de 3e ordre avec les paramètres μ1 = –8,31 MPa, μ2 = –0,36 MPa, μ3 = 17,89 MPa, α1 = 0,46, α2 = 3,62, α3 = –3,10. Les domaines fluides, médicament et fluide externe, ont été maillés avec des éléments tétraédriques linéaires et chaque élément a été converti en une particule SPH située à son centroïde. Le domaine médicamenteux et le domaine fluide externe contenaient respectivement 107 406 et 174 516 particules. Les particules ont été attribuées avec les propriétés suivantes : densité de 9,96E-7 kg/mm3, module de masse de 2,094 GPa et viscosité dynamique de 3,56E-8 MPa–s.

Un modèle structurel d'éléments finis (FE) a été construit pour étudier la déformation du tissu sous le dispositif. L'appareil a été modélisé avec la même géométrie et le même modèle de matériau que les simulations FSI. Pour modéliser la contrainte cutanée lorsque le dispositif est implanté en sous-cutané, une structure de coque en forme de dôme avec une propriété élastique linéaire (E = 1 MPa) a été ajoutée au-dessus du dispositif. Le tissu a également été modélisé comme un matériau élastique linéaire (E = 15 kPa). En termes de conditions aux limites, le bord de la peau et la face inférieure du tissu étaient tous deux fixes dans toutes les directions. Des contraintes d'attache ont été utilisées pour modéliser les attaches de suture entre le dispositif et le tissu. Un contact général avec un coefficient de frottement de 0,5 a été appliqué sur l'ensemble du modèle. La chambre interne du dispositif a été soumise à différentes charges de pression augmentant linéairement (1 psi, 2 psi et 3 psi). À partir des simulations FE, des tracés de contour de déformation et des tracés de contour de déplacement vers le bas du tissu ont été extraits. La déformation et la déflexion moyennes ont été calculées à l'interface entre le dispositif et le tissu.

Les simulations de transport de masse ont été réalisées à l'aide du logiciel COMSOL Multiphysics version 5.6 (COMSOL, Burlington, MA). Le modèle 2D contient trois domaines : le réservoir de médicament, le FC et le domaine de fluide externe représentant le corps. Le FC est une couche mince entourant le dispositif avec une épaisseur allant de 50 μm à 200 μm. Le domaine fluide externe est une région rectangulaire avec une hauteur et une largeur de 5 mm et 20 mm, respectivement. Le transport de masse a été modélisé à l'aide de l'équation de diffusion-convection transitoire dans le module « Transport d'espèces diluées » de COMSOL. La diffusivité dans le réservoir et le domaine fluide externe a été donnée à 855 μm2/s et la diffusivité dans le FC a été donnée à 50 μm2/s74. Une concentration initiale de 1 mol/mm3 a été appliquée dans le domaine du réservoir de médicament. La vitesse du fluide entre le domaine fluide pur et le milieu poreux a été calculée à l'aide des équations de Brinkman dans COMSOL. Le réservoir de médicament et le fluide externe ont été modélisés comme un domaine de fluide pur avec une densité de 997 kg/m3 et une viscosité de 8,9E-4 Pa–s. Le FC a été modélisé comme un milieu poreux avec une perméabilité de 8,9E-16 m2 et une porosité de 0,8. Une pression d'entrée de 2 psi augmentée et diminuée en 1 s a été appliquée à la limite du réservoir lorsque l'actionnement du dispositif a été déclenché ; et une pression de sortie nulle a été appliquée sur la limite du domaine de fluide externe. Le modèle a montré les changements transitoires du profil de distribution du médicament dans les 30 minutes sous diffusion et convection. Dans toutes les simulations, la concentration locale et la concentration accumulée au niveau régional ont été extraites au fil du temps en tant que résultats quantitatifs.

Le nombre de Péclet pour le transfert de masse, pour une longueur caractéristique L, est défini comme PeL = uL/D, où u est la vitesse d'écoulement locale et D est la diffusivité57. Pour des calculs représentatifs, L = 1 mm a été supposé. Cette hypothèse est basée sur des données expérimentales et informatiques montrant que la déviation maximale de la membrane du dispositif est d'environ 1, 5 mm et que la déviation tissulaire estimée est d'environ 0, 73 mm (Fig. 3 supplémentaire). Une diffusivité de D = 855 μm2/s, qui est la même valeur utilisée dans les modèles COMSOL Multiphysics ci-dessus, a été utilisée74. Pour le scénario de diffusion passive, une estimation raisonnable de u est la vitesse du fluide interstitiel, qui a été largement rapportée comme étant comprise entre 0,1 et 2 μm/s75. Une vitesse d'écoulement de 0,06 mm/s adjacente à la membrane poreuse immédiatement après l'actionnement a été calculée à partir des simulations COMSOL ci-dessus.

Les procédures animales ont été examinées et approuvées conformément aux réglementations éthiques par le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux du Massachusetts Institute of Technology. Les animaux ont été logés dans une installation avec un cycle d'éclairage marche/arrêt de 12 h, à 20-22 °C avec une humidité relative comprise entre 30 et 70 %. Les animaux ont été logés individuellement avec une litière standard et de la nourriture pendant toute la durée de l'étude. Tous les dispositifs ont été stérilisés à l'oxyde d'éthylène avant l'implantation.

Des souris mâles C57BL/6 (25 à 30 g) ont été placées sous anesthésie à l'aide d'isoflurane inhalable (1 à 3 %). Une dose unique de buprénorphine à libération prolongée (Bup-SR, 1 mg/kg) a été administrée par voie sous-cutanée pour contrôler la douleur. Un dispositif STAR a été implanté par voie sous-cutanée chez la souris, comme illustré à la Fig. 4 supplémentaire. Pour préparer le site chirurgical, les poils du dos de la souris ont été enlevés à l'aide d'une tondeuse et d'une crème dépilatoire topique, et le site a été stérilisé avec trois lavages de Povidone-iode et d'éthanol à 70 %. Des incisions dorsales médiales ont été pratiquées à la base du cou et à 1 cm de la queue (Fig. 4a supplémentaire). Une dissection mousse a été pratiquée au niveau des sites d'incision, et un hémostat incurvé a été utilisé pour creuser un tunnel sous-cutané du site supérieur au site inférieur. Un orifice auto-obturant transcutané disponible auprès des laboratoires Instech (VABM2B/22R22) a été connecté à l'extrémité dorsale du cathéter de thérapie et d'actionnement de chaque dispositif STAR. Le dispositif STAR de 15 × 18 × 2 mm (Fig. 3a, b supplémentaire) a ensuite été inséré sous la peau via le site d'incision supérieur et tunnelisé vers le bas en position. Le dispositif a été fixé au fascia sous-jacent avec une suture de chaque côté (monofilament 7-0). Le port a ensuite été inséré sous la peau au niveau du site d'incision supérieur (Fig. 4b supplémentaire). La peau de chaque site d'incision a ensuite été fermée avec des sutures interrompues (monofilament Maxon 5-0) (Fig. 4c supplémentaire), et l'animal a pu récupérer sur un coussin chauffant. Pour combler les pertes de fluides peropératoires, 0,2 ml de solution saline chaude a été administrée par voie sous-cutanée.

Une mesure cinétique de la libération d'insuline par les dispositifs STAR et l'effet subséquent sur la glycémie a été mesuré par une ITT. La souris a été pesée et une solution contenant une dose de 1 UI/kg/150 µL a été préparée à partir d'une solution mère d'insuline humaine à action brève Humulin R U-100. Les animaux ont été mis à jeun pendant 4 h avant le début de l'ITT et ont été maintenus dans une cage propre sans nourriture ni litière pendant toute la durée du test. Une mesure initiale de la glycémie a été prise pour établir une ligne de base. Une préparation d'insuline à une dose totale de 2 UI/kg a ensuite été administrée dans le dispositif via le port auto-obturant transcutané disponible auprès des laboratoires Instech (VABM2B/22R22) au temps = 0 min. Un PNP3M connecté à une seringue jetable Luer Lock (BD) de 1 ml a été utilisé pour administrer la dose (Fig 4e supplémentaire). Après l'administration, du sang a été prélevé dans la veine latérale de la queue de la souris et des mesures de la glycémie en série ont été effectuées sur 120 minutes à l'aide d'un système de surveillance de la glycémie Bayer Contour Next au temps = 15, 30, 45, 60, 75, 90 et 120 min. L'animal a été immobilisé à l'aide d'un appareil de contention commercial (TV-RED 150-STD, Braintree Scientific). La queue a été réchauffée à l'aide d'un réchauffeur HotHand pendant 10 s avant le prélèvement sanguin. La zone a ensuite été désinfectée avec un Kimwipe imbibé d'éthanol à 70 %. Enfin, la ponction veineuse a été réalisée à l'aide d'une aiguille de calibre 27 (BD) et la mesure a été enregistrée.

L'actionnement intermittent a été effectué en connectant un système d'actionnement et de contrôle électropneumatique sur mesure (décrit ci-dessus) au port d'actionnement transcutané auto-obturant à l'aide d'un connecteur PNP3M (Instech) (Fig. 4d supplémentaire). Le dispositif a ensuite été actionné cycliquement à une pression d'entrée contrôlée de 2 psi à 1 Hz pendant 5 min toutes les 12 h comme décrit précédemment34,46. Aucun médicament n'était présent dans le dispositif pendant l'AI tout au long de l'étude.

Les dispositifs ont été implantés dans des souris mâles C57BL/6 comme décrit ci-dessus. Les ITT telles que décrites ci-dessus ont été réalisées chez toutes les souris à 2, 3, 4, 5 et 8 semaines après l'implantation du dispositif, après quoi les animaux ont été euthanasiés au CO2. Six appareils étaient des commandes statiques et dix appareils étaient actionnés dynamiquement pendant 5 min toutes les 12 h. Le groupe d'actionnement a été divisé 3 semaines après l'actionnement, avec un groupe (n = 5) arrêtant l'actionnement et restant passif par la suite, et un autre groupe (n = 5) continuant l'actionnement dynamique pendant toute la période d'étude de 8 semaines (Fig. 3a).

Deux semaines après l'implantation, des mesures en série de la glycémie ont été effectuées pendant 120 min après l'injection d'insuline comme décrit ci-dessus. La nourriture a été donnée au groupe RR à 120 min pour permettre la récupération des niveaux de glucose dans le sang. La RR médiée par l'actionnement a ensuite été réalisée en actionnant le dispositif STAR à 150 min. Notez qu'aucune insuline supplémentaire n'a été administrée après la dose initiale donnée au temps = 0 min. Le réservoir d'actionnement STAR a été connecté à une unité de commande pneumatique sur mesure, via le port d'accès auto-obturant transcutané, à l'aide d'un connecteur PNP3M (Instech) et activé pneumatiquement pendant 5 cycles de pression cyclique de 2 psi à 1 Hz. Les durées d'activation et d'évacuation étaient équivalentes. Les niveaux de glucose dans le sang ont été mesurés par échantillonnage de la veine caudale à quatre incréments supplémentaires de 15 min chez 4 souris par groupe.

Deux rats femelles Sprague Dawley (250–300 g) ont été placés sous anesthésie à l'aide d'isoflurane inhalable (1–3 %). Bup-SR (1 mg/kg) a été administré par voie sous-cutanée pour contrôler la douleur. Pour préparer le site chirurgical, les poils du dos des rats ont été enlevés et les sites ont été stérilisés avec trois lavages de Bétadine et d'éthanol à 70 %. Une incision supérieure a été faite à la base du cou pour le port, et deux incisions inférieures ont été faites à 9 cm de l'incision originale le long du dos du rat et à 1 cm latéralement de la colonne vertébrale. Une dissection émoussée a été faite à toutes les incisions, et une paire de forceps a été utilisée pour creuser un tunnel sous-cutané de l'antérieur au site postérieur. Un orifice auto-obturant transcutané disponible auprès des laboratoires Instech (VABM2B/22R22) a été connecté à l'extrémité dorsale du cathéter de thérapie et d'actionnement de chaque dispositif STAR. Les orifices ont été placés en position à la base du cou et les dispositifs ont été tunnelisés vers l'arrière en position. Chaque port a été fixé au fascia sous-jacent à l'aide d'au moins une suture interrompue (monofilament 5-0). Chaque dispositif STAR a été fixé au fascia sous-jacent avec une suture de chaque côté (monofilament 7-0). La peau a été fermée avec des sutures interrompues (monofilament 5-0), et l'animal a ensuite été laissé récupérer sur un coussin chauffant. Une solution saline chaude (300 µL) a été administrée par voie sous-cutanée pour atténuer la perte de liquide et la déshydratation causées par la chirurgie. Les animaux ont été euthanasiés au CO2.

Au jour 24 de l'étude préclinique chez le rat, la libération d'un analogue de médicament fluorescent à petite molécule, Genhance 750 (Perkin Elmer), a été évaluée à l'aide du système d'imagerie in vivo IVIS Spectrum (PerkinElmer). Un filtre d'excitation de 745 nm et un filtre d'émission de 800 nm ont été utilisés pour acquérir les images. Tout d'abord, les animaux ont été anesthésiés à l'aide d'isoflurane inhalable. Les poils ont été retirés au-dessus du réservoir STAR sous-cutané, et la circonférence de chaque réservoir a été marquée sur la peau, pour faciliter l'identification de la région d'intérêt (ROI). Après préparation, une image de contrôle a été acquise. 35 μL de l'analogue de médicament Genhance ont ensuite été injectés via le port transcutané et la ligne de remplissage dans chaque réservoir STAR à l'aide d'une pompe à seringue (Harvard Apparatus). La ligne de remplissage et le réservoir ont d'abord été dégagés en appliquant une pression négative. Les images ont été acquises toutes les 3 minutes dans une séquence. Après 14 minutes après l'injection de Genhance dans STAR, l'imagerie a été interrompue et le réservoir d'intervention a été activé pneumatiquement. L'imagerie a ensuite été redémarrée. En utilisant un seuil d'image cohérent, un retour sur investissement personnalisé a été utilisé pour délimiter la zone de diffusion dans chaque image (Living Image 4.5.4, PerkinElmer). La zone de diffusion initiale à t = 0 après l'injection a été soustraite de toutes les lectures ultérieures pour analyse.

Une solution de bleu de méthylène (1 mg/mL) a été chargée dans le réservoir STAR et la ligne d'actionnement de l'appareil a été remplie d'eau à l'aide d'une vanne à trois voies (Qosina), car l'air pouvait perturber le signal ultrasonore. Le dispositif a été implanté par voie sous-cutanée chez un rat Sprague Dawley juste après l'euthanasie. L'imagerie ultrasonore et photoacoustique (PAI) a été réalisée à l'aide du système d'imagerie photoacoustique et micro-ultrasonore Vevo LAZR-X (FUJIFILM VisualSonics, Toronto, Canada) en utilisant un transducteur MX550 à une fréquence de 40 MHz et une résolution de 40 μm. La fibre optique Vevo étroite, composée de silice fondue à haut rendement et entourée d'une gaine en fibre MX550, a été utilisée pour effectuer une imagerie PAI multispectrale.

La sonde a été déplacée à travers la peau et le dispositif sous-cutané, à l'aide d'un moteur pas à pas 3D pour obtenir un ensemble de données 3D. En utilisant le mode Nanostepper, chaque tranche du scan 3D consistait en des images prises à des longueurs d'onde de 680, 730, 750, 800, 850 et 900 nm. De plus, une acquisition en mode Spectro a été effectuée sur une seule tranche, où les images ont été prises entre 680 et 970 nm par incréments de 5 nm. Les images ont été rendues à l'aide du logiciel VevoLAB 3.2.0 (FUJIFILM VisualSonics, Toronto, Canada).

Le protocole de cette étude a été approuvé par le comité d'éthique de la recherche de l'Université nationale d'Irlande à Galway (NUI Galway). Tout le matériel cadavérique a été légué à la faculté de médecine, NUI Galway, pour faire progresser les connaissances médicales. Le consentement éclairé a été obtenu du plus proche parent dans le cadre du processus de légation. Ceci est couvert par la législation régissant la pratique de l'anatomie en République d'Irlande (Medical Practitioners Act 2007). Des cadavres humains mâles adultes entiers ont été fixés avec un liquide d'embaumement contenant 21 % de méthanol, 21 % de glycérine, 5,6 % de phénol et 3,1 % de formaldéhyde. Une technique de Seldinger a été utilisée pour accéder au plan transverse de l'abdomen sous guidage échographique60. Le système de livraison se composait d'une gaine de livraison, d'un ballon de création d'espace et de la cartouche de livraison STAR (Fig 9 supplémentaire). La gaine de distribution et la cartouche de distribution STAR ont été directement imprimées en 3D (Form 2, Formlabs, Somerville, MA). Le ballon de création d'espace consistait en un arbre imprimé en 3D relié à un ballon en TPU. Un transducteur à ultrasons linéaire de 4 à 14 MHz (Clarius) a été utilisé pour visualiser les couches musculaires de la paroi abdominale antérieure du cadavre. Une aiguille de calibre 18 a été avancée dans le plan transverse de l'abdomen et une solution saline physiologique a été injectée pour séparer les plans musculaires par hydrodissection. L'aiguille a été échangée sur une gaine de 5 Fr, 10 cm, et une incision cutanée de 1 cm a été pratiquée à l'aide d'un scalpel. Un fil Amplatz Super Stiff de 0,035 pouce (Boston Scientific) a ensuite été avancé dans l'espace, et la dilatation en série a été réalisée à l'aide d'un ensemble de dilatateurs rénaux de type Amplatz (Boston Scientific), suivi de l'avancement de la gaine de distribution sur mesure dans le plan tissulaire. Le ballon de création d'espace a été utilisé pour séparer complètement les plans tissulaires, puis échangé contre la cartouche de distribution. a été mis en évidence par perfusion d'un agent de contraste échographique (SonoVue) et visualisé sous échographie Le déploiement et le positionnement corrects du dispositif ont été confirmés par dissection.

Après avoir euthanasié les animaux avec du CO2, chaque dispositif et les tissus environnants immédiats ont été extraits. Les tissus ont été fixés pendant 24 h avec du formol à 10 % (pH 7,4). Le tissu a ensuite été lavé et stocké dans du PBS. Des échantillons de tissus fixes ont été transectés en deux, orientés et inclus dans des blocs de cire de paraffine pour des analyses histologiques et immunohistochimiques. Chaque bloc a reçu un code à des fins de randomisation et de mise en aveugle. Des sections de 7 µm ont été coupées, déparaffinées dans du xylène et réhydratées à travers une série d'alcools gradués. Pour l'évaluation de la maturité et de l'arrangement du collagène FC, les coupes ont été colorées dans du Fast Green à 0,1 %, puis dans du rouge Sirius à 0,1 % dans de l'acide picrique saturé. Les lames ont ensuite été déshydratées à travers des alcools gradués et clarifiées dans deux changements de xylène. Les lames ont été couvertes avec un milieu de montage DPX et laissées sécher. Les lames ont été imagées à l'aide du logiciel d'imagerie Ocular 2.0 sur un microscope à lumière polarisée Olympus BX4 (Mason Technology Ltd. Dublin, Irlande) à un grossissement de 20 ×.

Pour déterminer le nombre total de cellules par zone, des échantillons ont été colorés avec de l'hématoxyline et de l'éosine selon des protocoles largement établis76. Logiciel d'imagerie Ocular 2.0 sur un microscope Olympus (Mason Technology Ltd. Dublin, Irlande) à un grossissement de 40×. Pour l'analyse immunohistochimique, les anticorps primaires de CD31 (1: 200; Ab182981, Abcam) et αSMA (1: 500; ab7817, Abcam) ont été incubés pendant 1 h à 37 ° C. Des anticorps secondaires d'immunoglobuline G anti-souris de chèvre Alexa Fluor 594 (IgG; 1:200 Thermo Fisher Scientific), d'IgG anti-lapin de chèvre Alexa Fluor 594 (1:200; Thermo Fisher Scientific) et d'IgG anti-souris de chèvre Alexa Fluor 488 (1:200; Thermo Fisher Scientific) ont été incubés pendant 1 h à température ambiante, respectivement. L'anticorps primaire Ly-6G (1: 100; Biolegend 127602) a été incubé pendant 1 h à 37 ° C après la récupération de l'antigène Tris-EDTA (pH 9). Une solution de blocage de sondes prêtes souris sur souris (Invitrogen, R37621) a été réalisée pour bloquer la liaison endogène. L'anticorps secondaire Alexa Fluor 488 chèvre anti-rat 488 (1:100; Thermo Fisher Scientific) a été incubé pendant 1 h à température ambiante. Les sections ont été colorées avec Hoechst et la couverture a été glissée à l'aide de fluoromount. Des lames colorées par immunofluorescence ont été observées à l'aide d'un microscope confocal inversé à disque tournant (CSU22, Yokagawa) combiné au logiciel Andor iQ 2.3. Pour l'analyse des vaisseaux sanguins, CD31 (1: 200; Ab182981, Abcam) a été incubé pendant 1 h à 37 ° C après récupération de l'antigène citrate de sodium (pH 7, 2). Un Dako EnVision+ System–HRP (DAB) secondaire et un contre-colorant (hématoxyline) ont été appliqués conformément aux instructions du fabricant.

Cinq champs de vision aléatoires ont été acquis à partir de deux sections en utilisant la microscopie optique. Les images ont été recadrées pour s'assurer que seule la capsule a été incluse dans l'analyse. Les sections ont été converties en images 8 bits et les noyaux ont été seuillés manuellement à partir du tissu de fond. Les particules ont été délimitées et analysées à l'aide du logiciel ImageJ (Fiji version 2.0.0).

Dix champs de vision aléatoires ont été acquis à partir de deux sections en utilisant la microscopie confocale. La fraction volumique des cellules αSMA + et des cellules Ly-6G + dans le FC a été estimée par une technique de comptage stéréologique impartiale à l'aide du logiciel ImageJ (Fiji version 2.0.0). La même méthode stéréologique impartiale a été utilisée pour compter à la fois les myofibroblastes et les neutrophiles. Une grille carrée stéréologique à décalage aléatoire (10 000 μm2) a été superposée aux images pour fournir des points de test. Pour calculer la fraction de surface, les intersections tombant sur des cellules colorées positivement ont été comptées et exprimées sous la forme d'un rapport des intersections totales de la grille dans le FC. Pour estimer le volume relatif de cellules myofibroblastes par FC et évaluer si la présence de myofibroblastes a été perturbée par l'actionnement, la fraction volumique des cellules αSMA + a été normalisée à un volume défini par l'épaisseur FC multipliée par unité de surface en utilisant l'équation suivante : Volume relatif des cellules αSMA+ (mm3) = (fraction volumique des cellules αSMA+)/FC épaisseur (mm) × 1 mm × 1 mm.

La quantification de la vascularisation du FC a été réalisée à l'aide d'une technique rapportée précédemment5,77,78. Une stratégie d'échantillonnage aléatoire systémique a été utilisée. À partir de chaque section de tissu, dix images non superposées ont été prises du FC dans la zone d'intérêt. Le nombre de vaisseaux sanguins par zone (Na) a été calculé à l'aide d'un cadre de comptage impartial (taille de la grille = 2000 μm2). Les nombres de points qui coïncidaient avec les vaisseaux sanguins ont été comptés. Les fractions volumiques des vaisseaux sanguins ont ensuite été calculées en exprimant la proportion de points frappant les vaisseaux sanguins comme une fraction du nombre total de points observés dans le tissu. La règle de la ligne interdite a été suivie pour s'assurer que les vaisseaux sanguins n'étaient comptés qu'une seule fois. L'application de cette règle de comptage génère une estimation impartiale du nombre de vaisseaux sanguins par unité de surface (Na = CN × Cpts × A ; où CN est le nombre cumulé de vaisseaux sanguins comptés et Cpts est le nombre cumulé de points dans la zone d'intérêt).

La quantification de la teneur en collagène a été réalisée à l'aide d'une technique rapportée précédemment5,34,79,80,81. Dans ImageJ, six ROI ont été sélectionnés manuellement pour chaque image obtenue par microscopie à lumière polarisée pour capturer complètement toutes les fibres de collagène imagées tout en minimisant le bruit de l'artefact de fond. À l'aide du plugin OrientationJ 2.0.5, la cohérence de chaque retour sur investissement a été calculée. Chaque échantillon d'appareil a généré 60 points de données au total (6 ROI par section, 10 sections par échantillon) (Fig. 4k).

Après l'imagerie µCT des dispositifs implantés, l'épaisseur du FC a été quantifiée à l'aide des logiciels Materialise MIMICS Research 18.0.0.525 et Materialise 3-matic Research 10.0.0.212. Les fichiers DICOM générés à partir des scans µCT ont été importés dans MIMICS, et un masque de seuil a été appliqué au champ de vision permettant au FC d'être identifié visuellement par un changement d'intensité du signal supérieur à la couche de fascia. La région de seuil a été recadrée pour inclure uniquement la région du FC, et une segmentation manuelle du FC dans la vue sagittale a été effectuée. Cela a été répété sur toutes les cinq tranches DICOM, avec une interpolation entre les tranches effectuée pour masquer le FC dans les régions intermédiaires. À la fin du processus de masquage, une section rectangulaire a été isolée du centre du masque. Un fichier STL de cette section rectangulaire a été exporté pour une analyse d'épaisseur à l'aide de 3-matic Research. Dans 3-matic, l'assistant de correction a été utilisé pour corriger les erreurs dans le fichier STL et un facteur de lissage de 0,8 a été appliqué, après quoi le modèle a été remaillé à l'aide de la fonction de remaillage automatique. Une analyse d'épaisseur de paroi a été générée et les données ont été exportées pour des analyses statistiques.

L'épaisseur de paroi du FC isolé sous les petites et les grandes chambres a été mesurée (Fig. 10a, b supplémentaires), ce qui n'a démontré aucune différence. De même, des mesures d'épaisseur ont été prises sur les bords de l'appareil qui ne différaient pas significativement des valeurs d'épaisseur sous les chambres de l'appareil (Fig. 10c, d supplémentaires).

La densité de tissu dans la capsule fibreuse a été mesurée à l'aide de la fonction « Densité dans le rectangle » dans Materialise MIMICS Research 18.0.0.525 sur des scans µCT de dispositifs STAR explantés. Trois mesures de radiodensité de sections rectangulaires (0,01 mm2) de capsule fibreuse ont été mesurées sous chaque chambre, à cinq emplacements sur toute la durée du dispositif STAR. Les mesures de radiodensité de fond ont été obtenues à partir de régions non échantillonnées de l'analyse et ont été soustraites de la lecture de radiodensité moyenne pour le FC sous chaque chambre.

Après l'imagerie µCT, les dispositifs avec les tissus environnants associés ont été traités pour SEM. Les échantillons de tissus ont d'abord été coupés de l'excès de tissu et les cheveux ont été enlevés pour éviter toute interaction indésirable avec le faisceau d'électrons. Les échantillons ont d'abord été déshydratés dans des alcools gradués (70 %, 95 %, 100 %, 100 %) avant d'être placés dans un sécheur à point critique LEICA EM CPD300 pendant 3 h. Les échantillons séchés ont ensuite été montés sur des talons en aluminium avec des languettes adhésives en carbone et recouverts d'or par pulvérisation cathodique à l'aide d'un Quorum Q150R ES plus. Les échantillons ont été observés et imagés à un grossissement de 40 × 15 kV sur un microscope électronique à balayage HITACHI S-26OON.

Des tests t non appariés, unilatéraux et à deux échantillons ont été utilisés pour évaluer les différences de glycémie et d'épaisseurs de FC entre les groupes. Des tests t non appariés, bilatéraux et à deux échantillons ont été utilisés pour évaluer les différences histologiques, immunohistochimiques, de vascularisation et de radiodensité entre les groupes témoin et IA. Avant d'effectuer les tests t, l'égalité des variances a été vérifiée entre les groupes à l'aide du test de Levene. Les analyses ont été effectuées dans OriginPro 2018b (OriginLab Corp.) et le même logiciel a été utilisé pour générer toutes les parcelles. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± erreur standard de la moyenne. Les différences entre les groupes ont été évaluées à un seuil de signification de 95 % (α = 0,05). La correction de Bonferroni a été appliquée pour les comparaisons multiples en divisant α par m, où m est le nombre de comparaisons. p a été jugé significatif à p < α/m. Les valeurs p exactes pour toutes les comparaisons statistiques sont présentées dans la note complémentaire 1.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports de recherche sur la nature lié à cet article.

Toutes les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles dans l'article et les informations supplémentaires. Les données sont disponibles auprès des auteurs correspondants sur demande.

Corradetti, B. La réponse immunitaire aux matériaux et dispositifs implantés : l'impact du système immunitaire sur le succès d'un implant. https://doi.org/10.1007/978-3-319-45433-7 (Springer International Publishing, 2016.)

Anderson, JM, Rodriguez, A. & Chang, DT Réaction de corps étrangers aux biomatériaux. Sémin. Immunol. 20, 86-100 (2008).

Article CAS PubMed Google Scholar

Scuderi, GJ, Vaccaro, AR, Fitzhenry, LN, Greenberg, S. & Eismont, F. Manifestations cliniques à long terme de fragments de balle retenus dans l'espace du disque intervertébral. J. Trouble de la colonne vertébrale. 17, 108-111 (2004).

Article Google Scholar

Ward, WK Un examen de la réponse des corps étrangers aux dispositifs implantés par voie sous-cutanée : le rôle des macrophages et des cytokines dans l'encrassement biologique et la fibrose. J. Diabète Sci. Technol. 2, 768–777 (2008).

Coulter, FB et al. Fabrication additive d'implants de tissus mous poreux multi-échelles qui favorisent la vascularisation et la croissance tissulaire. Adv. Santéc. Mater. 10, 2100229 (2021).

Doloff, JC et al. La topographie de surface des implants mammaires en silicone médie la réponse du corps étranger chez les souris, les lapins et les humains. Nat. Biomédical. Ing. 5, 1115-1130 (2021).

Van Bilsen, PHJ et al. Réaction à corps étranger en cours au Dacron modifié implanté sous-cutané (héparine) chez le rat. J. Biomed. Mater. Rés. - Partie A 68, 423–427 (2004).

Article CAS Google Scholar

Sanchez-Los Arcos, L., Feito-Rodriguez, M., Rodriguez Bandera, AI, Gonzalez-Lopez, G. & de Lucas-Laguna, R. Réaction granulomateuse retardée et fistule cutanée induite par les électrodes retenues d'un stimulateur cardiaque chez un enfant. Pédiatre Dermatol. 36, e6–e11 (2019).

Article PubMed Google Scholar

Veiseh, O. & Vegas, AJ Domestiquer la réponse du corps étranger : avancées et applications récentes. Adv. Déliv. Rév. 144, 148–161 (2019).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, D. et al. Faire face à la réponse des corps étrangers aux biomatériaux implantés : stratégies et applications des nouveaux matériaux. Adv. Fonct. Mater. 31, 2007226 (2021).

Ward, WK & Duman, HM Détection du glucose in vivo. dans In Vivo Glucose Sensing (eds. Cunningham, DD & Stenken, JA) 59–85 (Wiley, 2010).

Sharkawy, AA, Klitzman, B., Truskey, GA et Reichert, WM Ingénierie du tissu qui encapsule les implants sous-cutanés. I. Propriétés de diffusion. J. Biomed. Mater. Rés. 37, 401–412 (1997).

3.0.CO;2-E" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291097-4636%2819971205%2937%3A3%3C401%3A%3AAID-JBM11%3E3.0.CO%3B2-E" aria-label="Article reference 12" data-doi="10.1002/(SICI)1097-4636(19971205)37:33.0.CO;2-E">Article CAS PubMed Google Scholar

Ratner, BD Réduction de l'épaisseur capsulaire et amélioration de l'angiogenèse autour des systèmes de libération de médicaments implantés. in. J. Controlled Release 78, 211–218 (2002).

Article CAS Google Scholar

Blanco, E. et al. Effet de la formation de capsules fibreuses sur la distribution de la doxorubicine dans les foies de rats ayant subi une ablation par radiofréquence. J. Biomed. Mater. Rés. - Partie A 69, 398–406 (2004).

Article CAS Google Scholar

Kharbikar, BN, Chendke, GS & Desai, TA Modulation de la réponse aux corps étrangers des implants pour le traitement du diabète. Adv. Déliv. Rév.174, 87–113 (2021).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Edman, C. & Drinan, D. Un examen de la gestion des dispositifs médicaux implantés pour le diabète : tendances et orientations. J. Diabète Sci. Technol. 2, 995–1002 (2008).

Photiadis, SJ, Gologorsky, RC & Sarode, D. L'état actuel des dispositifs de pancréas bioartificiels. ASAIO J. 67, 370–381 (2021).

Goswami, D. et al. Considérations de conception pour les dispositifs de macroencapsulation pour les îlots dérivés de cellules souches pour le traitement du diabète de type 1. Adv. Sci. 8, 2100820 (2021).

Bose, S. et al. L'invention concerne un implant récupérable pour l'encapsulation et la survie à long terme de cellules xénogéniques thérapeutiques. Nat. Biomédical. Ing. 4, 814–826 (2020).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liu, Q. et al. Les alginates modifiés zwitterioniquement atténuent la prolifération cellulaire pour l'encapsulation cellulaire. Nat. Commun. 10, 5262 (2019).

Article ADS PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Zhang, D. et al. Les matériaux poly-DL-sérine bio-inspirés résistent à la réponse des corps étrangers. Nat. Commun. 12, 5327 (2021).

Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, D. et al. Les matériaux β-peptides inspirés de la soie résistent à l'encrassement et à la réaction des corps étrangers. Angew. Chim. 132, 9673–9680 (2020).

Annonces d'article Google Scholar

Zhang, J. et al. Régulation glycémique rapide et à long terme avec un hydrogel immuno-évasif chargé équilibré chez des souris T1DM. Adv. Fonct. Mater. 29, 1900140 (2019).

Article CAS Google Scholar

Zhang, L. et al. Les hydrogels zwittérioniques implantés chez la souris résistent à la réaction du corps étranger. Nat. Biotechnol. 31, 553–556 (2013).

Article CAS PubMed Google Scholar

Vegas, AJ et al. La bibliothèque combinatoire d'hydrogels permet l'identification de matériaux qui atténuent la réponse aux corps étrangers chez les primates. Nat. Biotechnol. 34, 345–352 (2016).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Vegas, AJ et al. Contrôle glycémique à long terme à l'aide de cellules bêta dérivées de cellules souches humaines encapsulées dans un polymère chez des souris immunocompétentes. Nat. Méd. 22, 306–311 (2016).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bochenek, MA et al. Encapsulation d'alginate comme protection immunitaire à long terme des cellules allogéniques des îlots pancréatiques transplantées dans la bourse épiploïque des macaques. Nat. Biomédical. Ing. 2, 810–821 (2018).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Veiseh, O. et al. Réponse immunitaire des corps étrangers dépendante de la taille et de la forme aux matériaux implantés chez les rongeurs et les primates non humains. Nat. Mater. 14, 643–651 (2015).

Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Avula, MN & Grainger, DW Relever les défis des dispositifs médicaux avec des combinaisons médicament-dispositif. Peigne médicament-dispositif. Dis chronique. 1–38. https://doi.org/10.1002/9781119002956.CH01 (2015).

Bhardwaj, U., Sura, R., Papadimitrakopoulos, F. & Burgess, DJ Composites d'hydrogel PLGA/PVA pour le contrôle à long terme de l'inflammation après l'implantation sous-cutanée. Int. J.Pharm. 384, 78–86 (2010).

Article CAS PubMed Google Scholar

Vishwakarma, A. et al. Concevoir des biomatériaux immunomodulateurs pour régler la réponse inflammatoire. Tendances Biotechnol. 34, 470–482 (2016).

Article CAS PubMed Google Scholar

Farah, S. et al. Prévention à long terme de la fibrose implantaire chez les rongeurs et les primates non humains à l'aide de formulations médicamenteuses cristallisées. Nat. Mater. 18, 892–904 (2019).

Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Baron, DG et al. Prévention de la réponse des corps étrangers aux dispositifs médicaux implantables par inhibition de l'inflammasome. Proc. Natl. Acad. Sci. 119, e2115857119 (2022).

Dolan, EB et al. Un réservoir souple actionnable module la réponse du corps étranger de l'hôte. Sci. Robot. 4, eaax7043 (2019).

Article PubMed Google Scholar

Engler, AJ, Rehfeldt, F., Sen, S. & Discher, DE Élasticité des microtissus : mesures par microscopie à force atomique et son influence sur la différenciation cellulaire. Méthodes Cell Biol. 83, 521–545 (2007).

Article CAS PubMed Google Scholar

Wang, HB, Dembo, M. & Wang, YL La flexibilité du substrat régule la croissance et l'apoptose des cellules normales mais non transformées. Suis. J. Physiol. - Cell Physiol. 279, C1345–C1350 (2000).

Peyton, SR & Putnam, AJ La rigidité de la matrice extracellulaire régit la motilité des cellules musculaires lisses de manière biphasique. J.Cell. Physiol. 204, 198-209 (2005).

Article CAS PubMed Google Scholar

Jalil, JE et al. Collagène fibrillaire et raideur myocardique dans le ventricule gauche de rat hypertrophié intact. Circ. Rés. 64, 1041-1050 (1989).

Article CAS PubMed Google Scholar

Imsirovic, J. et al. Un nouveau dispositif pour étirer plusieurs échantillons de tissus avec des motifs variables : application à la régulation de l'ARNm dans les constructions issues de l'ingénierie tissulaire. Biomatière 3, e24650 (2013).

Leung, DYM, Glagov, S. & Mathews, MB L'étirement cyclique stimule la synthèse des composants de la matrice par les cellules musculaires lisses artérielles in vitro. Sciences 191, 475–477 (1976).

Article ADS CAS PubMed Google Scholar

Tan, H. et al. Les forces d'écoulement des fluides et le rhoA régulent le développement fibreux des valves auriculo-ventriculaires. Dév. Biol. 374, 345-356 (2013).

Article CAS PubMed Google Scholar

Rodríguez, I. & González, M. Mécanismes physiologiques de la réponse vasculaire induite par la contrainte de cisaillement et effet de l'exercice dans la circulation systémique et placentaire. Devant. Pharmacol. 5, 209 (2014).

Carver, W. & Goldsmith, EC Régulation de la fibrose tissulaire par l'environnement biomécanique. Biomédical. Rés. Int. 2013, 101979 (2013).

Lee, KY, Peters, MC, Anderson, KW & Mooney, DJ Libération contrôlée du facteur de croissance à partir de matrices extracellulaires synthétiques. Nature 408, 998-1000 (2000).

Article ADS CAS PubMed Google Scholar

Lee, KY, Peters, MC & Mooney, DJ Distribution contrôlée de médicaments à partir de polymères par des signaux mécaniques. Adv. Mater. 13, 837–839 (2001).

3.0.CO;2-D" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1521-4095%28200106%2913%3A11%3C837%3A%3AAID-ADMA837%3E3.0.CO%3B2-D" aria-label="Article reference 45" data-doi="10.1002/1521-4095(200106)13:113.0.CO;2-D">Article CAS Google Scholar

Cezar, CA et al. Régénération musculaire induite mécaniquement sans produits biologiques. Proc. Natl Acad. Sci. États-Unis 113, 1534-1539 (2016).

Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yang, G., Im, HJ & Wang, JHC L'étirement mécanique répétitif module l'expression de la COX-2, de la MMP-1 et de la PGE2 induite par l'IL-1β dans les fibroblastes du tendon rotulien humain. Gène 363, 166 (2005).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Seo, BR & Mooney, DJ Stratégies récentes et futures de la mécanothérapie pour la réhabilitation régénérative tissulaire. ACS Biomater. Sci. Ing. Article ASAP, A–D https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.1c01477 (2022).

Seo, BR et al. Régénération des muscles squelettiques avec activation robotique et clairance des neutrophiles. Sci. Trad. Méd. 13, eabe8868 (2021).

Lee, J. et al. Conditionnement mécanobiologique des cellules souches mésenchymateuses pour une meilleure régénération vasculaire. Nat. Biomédical. Ing. 5, 89-102 (2021).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Helton, KL, Ratner, BD & Wisniewski, NA Biomécanique de l'interface capteur-tissu - effets du mouvement, de la pression et de la conception sur les performances du capteur et la réponse du corps étranger - Partie I : Cadre théorique. J. Diabète Sci. Technol. 5, 632–646 (2011).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Helton, KL, Ratner, BD, Wisniewski, NA & Wisniewski, N. Biomécanique de l'interface capteur-tissu - effets du mouvement, de la pression et de la conception sur les performances du capteur et la réponse du corps étranger - partie II : exemples et application. J. Diabète Sci. Technol. 5, 647–656 (2011).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Guimarães, CF, Gasperini, L., Marques, AP & Reis, RL La rigidité des tissus vivants et ses implications pour l'ingénierie tissulaire. Nat. Rév. Mater. 5, 351–370 (2020).

Annonces d'article Google Scholar

Blakney, AK, Swartzlander, MD & Bryant, SJ Les effets de la rigidité du substrat sur l'activation in vitro des macrophages et la réponse in vivo de l'hôte aux hydrogels à base de poly(éthylène glycol). J. Biomed. Mater. Rés. A 100, 1375-1386 (2012).

Article PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Li, J. & Mooney, DJ Conception d'hydrogels pour l'administration contrôlée de médicaments. Nat. Rév. Mater. 1, 16071 (2016).

Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shirazi, RN et al. Modélisation informatique multi-échelle : approches de modélisation expérimentale et informatique multi-échelles pour caractériser l'administration d'une thérapie au cœur à partir d'un réservoir de biomatériau épicardique implantable (Adv. Healthcare Mater. 16/2019). Adv. Santéc. Mater. 8, 2019 (2019).

Google Scholar

Huysmans, M. & Dassargues, A. Examen de l'utilisation des nombres de Péclet pour déterminer l'importance relative de l'advection et de la diffusion dans les environnements à faible perméabilité. Hydrogéol. J. 13, 895–904 (2005).

Annonces d'article Google Scholar

McDonnell, JG et al. L'efficacité analgésique du bloc plan transverse de l'abdomen après chirurgie abdominale : un essai prospectif randomisé contrôlé. Anesthésie. Analg. 104, 193–197 (2007).

Article Google Scholar

McDonnell, JG et al. Bloc plan transverse de l'abdomen : une évaluation cadavérique et radiologique. Rég. Anesthésie. Douleur. Méd. 32, 399-404 (2007).

Google Scholar

Seldinger, SI Cathéter remplacement de l'aiguille en artériographie percutanée : une nouvelle technique. ActaRadio. 39, 368–376 (1953).

Article CAS Google Scholar

Georges, CP et al. La rigidité accrue du foie de rat précède le dépôt de matrice : implications pour la fibrose. Suis. J. Physiol. Intérêt gastro-intestinal. Physiol du foie. 293, G1147–G1154 (2007).

Jabaley, ME & Das, SK Douleur mammaire tardive suite à une reconstruction avec des implants recouverts de polyuréthane. Plast. Reconstr. Surg. 78, 390–395 (1986).

Article CAS PubMed Google Scholar

Dang, TT et al. Effets spatio-temporels d'un médicament anti-inflammatoire à libération contrôlée sur la dynamique cellulaire de la réponse de l'hôte. Biomatériaux 32, 4464–4470 (2011).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Freckmann, G. et al. Étude croisée randomisée comparant deux ensembles de perfusion pour CSII dans la vie quotidienne. J. Diabète Sci. Technol. 11, 253 (2017).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Kharroubi, AT Diabète sucré : l'épidémie du siècle. Monde J. Diabète 6, 850 (2015).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Hwang, PTJ et al. Progrès et défis du pancréas bioartificiel. Nanoconvergence 3, 28 (2016).

Article PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Vaithilingam, V., Bal, S. & Tuch, BE Transplantation d'îlots encapsulés : où en sommes-nous ? Rév. Diabet. Étalon. 14, 51–78 (2017).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Poussin, WL et al. Pancréas artificiel utilisant des cellules bêta vivantes : effets sur l'homéostasie du glucose chez le rat diabétique. Sciences 197, 780–782 (1977).

Article ADS CAS PubMed Google Scholar

Alsaleh, FM, Smith, FJ, Keady, S. & Taylor, KMG Pompes à insuline : de la création au présent et vers l'avenir. J.Clin. Pharm. Là. 35, 127-138 (2010).

Article CAS PubMed Google Scholar

Farra, R. et al. Premier test sur l'homme d'une micropuce d'administration de médicament contrôlée sans fil. Sci. Trad. Méd. 4, 122ra21 (2012).

Article PubMed CAS Google Scholar

Wisniewski, N. et al. Le flux d'analyte à travers des membranes de polyamide sous-cutanées implantées de manière chronique diffère chez l'homme et le rat. Suis. J. Physiol. Métab. 282, E1316–E1323 (2002).

CAS Google Scholar

Chung, L. et al. L'interleukine 17 et les cellules sénescentes régulent la réponse des corps étrangers aux implants en matière synthétique chez la souris et l'homme. Sci. Trad. Méd. 12, eaax3799 (2020).

Duffy, GP et al. Systèmes de réservoirs thérapeutiques implantables pour diverses applications cliniques dans de grands modèles animaux. Adv. Santéc. Mater. 9, 2000305 (2020).

Article CAS Google Scholar

Buchwald, P. Un modèle local de sécrétion d'insuline basé sur la concentration de glucose et d'oxygène pour les îlots pancréatiques. Théor. Biol. Méd. Modèle. 8, 20 (2011).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Conway, DE, Eskin, SG & McIntire, LV Effets des forces mécaniques sur les cellules et les tissus (l'interface liquide-cellule). Biomatière. Sci. 474–487. https://doi.org/10.1016/B978-0-08-087780-8.00040-1 (2013).

Sampias, C. & Rolls, G. Aperçu de la coloration H&E : un guide des meilleures pratiques. Parcours de connaissances Leica Biosystems (2022). https://www.leicabiosystems.com/knowledge-pathway/he-staining-overview-a-guide-to-best-practices/. Consulté le 3 janvier 2022

Dockery, P. & Fraher, J. La quantification des lits vasculaires : une approche stéréologique. Exp. Mol. Pathol. 82, 110-120 (2007).

Article CAS PubMed Google Scholar

Madigan, NN et al. Comparaison de l'architecture cellulaire, de la croissance axonale et de la formation de vaisseaux sanguins à travers des échafaudages polymères chargés de cellules dans la moelle épinière de rat sectionnée. Tissue Eng. - Partie A 20, 2985–2997 (2014).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Monaghan, MG et al. L'administration exogène de miR-29B via un système injectable à base d'hyaluronane permet le maintien fonctionnel du myocarde infarci. Tissue Eng. - Partie A 24, 57–67 (2018).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dolan, EB et al. L'invention concerne un support de biomatériau biorésorbable et un dispositif de stabilisation passive pour améliorer la fonction cardiaque après un infarctus du myocarde. Mater. Sci. Ing. C. 103, 109751 (2019).

Article CAS Google Scholar

Clemons, TD et al. Analyse d'image de cohérence pour quantifier l'architecture du collagène : implications dans l'évaluation des cicatrices. RSC Adv. 8, 9661–9669 (2018).

Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

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WW, STR, RB et GPD reconnaissent le soutien de la Science Foundation Ireland dans le cadre de la subvention SFI/12/RC/2278, Advanced Materials and Bioengineering Research (AMBER) Centre, Royal College of Surgeons in Ireland, National University of Ireland Galway et Trinity College Dublin, Irlande. WW, EBD et ETR reconnaissent une subvention pilote et de faisabilité du Fonds de recherche sur le diabète juvénile (1-PNF-2019-778-SB). NAW et EBD reconnaissent le financement de la bourse de recherche universitaire de la Science Foundation Ireland Royal Society (URF \ R1 \ 191335). SXW reconnaît le financement de la subvention de formation T32 HL007734 des National Institutes of Health. STR a reçu un financement du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne dans le cadre de la convention de subvention des actions Marie Skłodowska-Curie n° 713567. DSM reconnaît le financement de la bourse d'études supérieures du gouvernement irlandais du Conseil de la recherche irlandais (GOIPG/2017/927) et un prix Fulbright Enterprise Ireland. EBD et GPD reconnaissent le projet DRIVE qui a reçu un financement du programme-cadre Horizon 2020 de l'Union européenne en vertu de l'accord de subvention n° 645991. ETR reconnaît le financement départemental de l'Institute for Medical Engineering and Science et du département de génie mécanique du Massachusetts Institute of Technology et le financement de la subvention NSF EFRI 1935291. Nous remercions le Center for Microscopy and Imaging (NUI Galway) et Ciaran Weldon pour leur aide à l'imagerie SEM. Nous remercions le Dr Bo Ri Seo d'avoir fourni le protocole de coloration pour la réponse immunitaire des neutrophiles.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : William Whyte, Debkalpa Goswami, Sophie X. Wang.

Institute for Medical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, États-Unis

William Whyte, Debkalpa Goswami, Sophie X. Wang, Niamh A. Ward, David S. Monahan, Joanne O'Dwyer, Arielle S. Rothman et Ellen T. Roche

Département de chirurgie, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, États-Unis

Sophie X. Wang

Département de génie mécanique, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, États-Unis

Yiling Fan & Ellen T. Roche

Département de génie biomédical, Université nationale d'Irlande Galway, Galway, Irlande

Niamh A. Ward, Lesley Trask, Joanne O'Dwyer et Eimear B. Dolan

Institut d'anatomie et de médecine régénérative (REMEDI), Université nationale d'Irlande Galway, Galway, Irlande

Ruth E. Levey, Rachel Beatty, Scott T. Robinson, Raymond O'Connor, David S. Monahan, Robert Wylie, Daniel A. Domingo-Lopez et Garry P. Duffy

Advanced Materials and BioEngineering Research Center (AMBER), Trinity College Dublin, Dublin, Irlande

Scott T. Robinson et Garry P. Duffy

Département de radiologie, Hôpital universitaire, Galway, Irlande

Declan Shepard

Programme Harvard-MIT en sciences et technologies de la santé, Cambridge, MA, États-Unis

Keegan L. Mendez, Claudia E. Varela, Markus A. Horvath et Ellen T. Roche

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WW, DG, SXW, GPD, EBD et ETR ont conçu l'étude. WW, DG, SXW, NAW, REL, RB, STR, DS, R.O'C., DSM, KLM, CEV, MAH, J.O'D. et ASR ont réalisé les expériences. YF a effectué une modélisation informatique. WW, DG, SXW, YF, NAW, REL, RB, LT, DAD-L, RW et EBD ont analysé et examiné les données. WW, DG, SXW, YF, NAW, REL, STR, GPD, EBD et ETR ont rédigé l'article. Tous les auteurs ont révisé et édité l'article.

Correspondance à Eimear B. Dolan ou Ellen T. Roche.

WW, STR, KLM, CEV, GPD, EBD et ETR sont les inventeurs d'une demande de brevet en cours liée au dispositif décrit ici. Les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Communications remercie David Grainger et les examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International License, qui permet l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur n'importe quel support ou format, tant que vous donnez le crédit approprié à l'auteur ou aux auteurs originaux et à la source, fournissez un lien vers la licence Creative Commons et indiquez si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur. Pour voir une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Réimpressions et autorisations

Whyte, W., Goswami, D., Wang, SX et al. L'actionnement dynamique améliore le transport et prolonge la durée de vie thérapeutique dans une plateforme implantable d'administration de médicaments. Nat Commun 13, 4496 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32147-w

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Reçu : 08 août 2021

Accepté : 18 juillet 2022

Publié: 03 août 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41467-022-32147-w

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